DERIVADOS DE OVIEDOMICINA, SU PROCEDIMIENTO DE OBTENCION Y SUS USOS.

Derivados de oviedomicina, su procedimiento de obtención y sus usos.

Esta invención se refiere a derivados de oviedomicina obtenidos por fermentación de cepas bacterianas recombinantes. La invención se refiere también a los procedimientos empleados para la obtención de las cepas recombinantes y la producción de derivados de oviedomicina. La invención también se refiere a cepas bacterianas útiles para la producción de derivados de oviedomicina. Finalmente los derivados de oviedomicina aquí descritos son de aplicación en el campo de la salud humana, en concreto para fabricar medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades tumorales

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800982.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE OVIEDO.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: ASTURIAS.

Inventor/es: MENDEZ FERNANDEZ,CARMEN, SALAS FERNANDEZ,JOSE ANTONIO, LOMBO BRUGOS,FELIPE, F. BRAA,ALFREDO.

Fecha de Solicitud: 28 de Marzo de 2008.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 23 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/122 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina.
  • C07C49/747 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C49/753 C07C 49/00 […] › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
  • C07C50/36 C07C […] › C07C 50/00 Quinonas (para los métidos de quinonas, ver las cetonas insaturadas en las que un grupo cetona forma parte de un ciclo). › formando parte la estructura quinoide de un sistema cíclico condensado de al menos cuatro ciclos.
  • C12N15/76 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › para Actinomyces; para Streptomyces.
  • C12N9/10 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Transferasas (2.) (ribonucleasas C12N 9/22).

Clasificación PCT:

  • A61K31/122 A61K 31/00 […] › que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07C49/747 C07C 49/00 […] › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C49/753 C07C 49/00 […] › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
  • C07C50/36 C07C 50/00 […] › formando parte la estructura quinoide de un sistema cíclico condensado de al menos cuatro ciclos.
  • C12N1/21 C12N […] › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › modificados por la introducción de material genético extraño.
  • C12N15/76 C12N 15/00 […] › para Actinomyces; para Streptomyces.
  • C12N9/10 C12N 9/00 […] › Transferasas (2.) (ribonucleasas C12N 9/22).
  • C12R1/47 C12 […] › C12R SISTEMA DE INDEXACION ASOCIADO A LAS SUBCLASES C12C - C12Q, RELATIVO A LOS MICROORGANISMOS.C12R 1/00 Microorganismos. › Streptomyces albus.

Fragmento de la descripción:

Derivados de oviedomicina, su procedimiento de obtención y sus usos.

La invención se adscribe al campo farmacéutico y en concreto se refiere a compuestos con aplicación en oncología, con estructura química derivada de oviedomicina y que se obtienen por fermentación de microorganismos.

Estado de la técnica

La oviedomicina (OVM) es un policétido aromático de tipo anguciclinona producido por Streptomyces antibioticus ATCC 11891. La estructura química de la OVM (Fig. 1) y los genes biosintéticos responsables de su biosíntesis son conocidos (J. Nat. Prod. 2002, 65, 779-782; Chembiochem. 2004, 5, 1181-1187). Las anguciclinonas son productos naturales que pertenecen a la familia de las anguciclinas, que se caracterizan por tener un sistema quinona en el anillo C de un sistema tetracíclico benzantraceno (Nat. Prod. Rep. 1992, 9, 103-137; Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 425-484). Se ha descrito actividad antitumoral para varias anguciclinas, tales como la urdamicina y el 6-hidroxi-tetrangulol (J. Antibiot. 1986, 39, 1657-1669; J. Antibiot. 1998, 51, 79-81).

La biosíntesis de OVM comienza con la generación de un policétido lineal de 20 átomos de carbono, sintetizado por una policétido sintasa y una cetorreductasa (OvmPKST, Fig. 2). Este policétido lineal sufre una serie de ciclaciones llevadas a cabo por la aromatasa OvmA y la ciclasa OvmC (Chembiochem. 2004, 5, 1181-1187). El agrupamiento de genes responsable de la biosíntesis de OVM contiene tres genes que codifican oxigenasas dependientes de FAD (ovmOI, ovmOII, ovmOIII). Estas oxigenasas son las responsables de la introducción de grupos ceto en las posiciones C-4 y C-12 (parte de los sistemas quinona de los anillos A y C, respectivamente) y del grupo hidroxilo en posición C-2.

Actualmente existe una gran necesidad de nuevos agentes antitumorales, con actividad mejorada, con menos efectos secundarios indeseables y con mayor selectividad, en comparación con los fármacos actualmente en uso. Tradicionalmente, la industria farmacéutica ha desarrollado nuevos fármacos mediante dos vías fundamentales: (1) búsqueda de nuevos productos naturales, y (2) síntesis y/o modificación química de determinados compuestos. Estos métodos siguen siendo útiles, pero suelen requerir inversiones muy importantes de recursos (tiempo, dinero, energía), pues normalmente es necesario analizar miles de productos para encontrar un nuevo compuesto prometedor. El desarrollo de la tecnología del ADN recombinante ha abierto un interesante campo de investigación para la generación de nuevos compuestos bioactivos mediante la manipulación de genes implicados en la biosíntesis de agentes antitumorales, principalmente de bacterias del grupo de los actinomicetos (Trends Biotechnol. 2001, 19, 449-456; J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2005, 9, 77-85; Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2005, 8, 748-756; J. Ind Microbiol. Biotechnol. 2006, 33, 560-568; Curr. Opin. Microbiol. 2006, 9, 252-260). Estas técnicas también pueden ser usadas para mejorar la producción de compuestos naturales ya conocidos, pues las cepas naturales suelen producir bajas concentraciones del metabolito de interés.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevas cepas bacterianas que producen compuestos de tipo anguciclina; algunos de estos compuestos son nuevos, mientras que otros compuestos son ya conocidos. Varios de estos compuestos presentan una mayor actividad antitumoral in vitro en comparación con la actividad presentada por la OVM. Estas cepas bacterianas son obtenidas mediante la introducción de ciertos ácidos nucleicos adicionales en cepas de Streptomyces spp. no productoras de anguciclinas, en particular de Streptomyces albus. Los ácidos nucleicos mencionados codifican actividades enzimáticas implicadas en la biosíntesis de OVM, y pueden ser obtenidos a partir de Streptomyces albus ATCC 11891 o de cualquier otro microorganismo productor de OVM.

La introducción de ácidos nucleicos en Streptomyces spp. se puede realizar mediante transformación de protoplastos, conjugación, u otros métodos conocidos (tales como lo descritos en Practical Streptomyces genetics, The John Innes Foundation, Norwich, Gran Bretaña, 2000), de tal forma que los ácidos nucleicos son replicables en el organismo, bien en forma de elemento extracromosómico o bien integrados en el cromosoma del organismo.

Las cepas bacterianas de esta invención pueden ser cultivadas en cualquier medio adecuado, en condiciones que permitan su crecimiento, tal como se describe en J. Nat. Prod. 2002, 65, 779-782; Chembiochem. 2004, 5, 1181-1187. Tras varios días de incubación, estos cultivos contienen una cantidad elevada de células (micelio), junto con una mezcla de compuestos, incluyendo derivados de OVM. A continuación, los cultivos son sometidos a procesos para la separación de una fase líquida (sobrenadante) y una fase sólida (micelio). Seguidamente las dos fases son sometidas, separadamente, a diversos procedimientos que pueden incluir extracción con diversos solventes orgánicos, y varios tipos de cromatografias (tales como HPLC, cromatografia liquida de alto rendimiento), con el fin de obtener los derivados de OVM en forma de compuestos puros. Los derivados de OVM tienen actividad antitumoral y antibiótica.

Asimismo, la presente invención proporciona compuestos caracterizados por las siguientes fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V):


donde

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un grupo protector. El grupo protector puede consistir en un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterociclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxilico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfoxo o una combinación de ellos.

X1 y X2 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, grupo hidroxilo o un grupo -OR1, donde R1 es un grupo protector según la definición anterior,

Z es hidrógeno o un grupo elegido de los siguientes grupos: un grupo ácido carboxilico, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterociclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterociclico, un grupo alquilarilo, un grupo aldehído o un grupo cetona.

En particular, la presente invención proporciona, entre otros, los compuestos con las siguientes fórmulas (VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII):


La presente invención proporciona cepas para la obtención de compuestos nuevos, no obtenidos anteriormente [fórmulas (VII), (VIII), (IX) y (XIII)]. Además, la presente invención proporciona nuevas cepas para la obtención de compuestos ya descritos anteriormente [fórmulas (VI), (X), (XI) y (XII)].

Los compuestos de la invención son inhibidores de crecimiento de tumores y son por tanto útiles en el tratamiento del cáncer.

De esta forma, son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento.

Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V)


donde

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un grupo protector, el cual puede consistir en un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfoxo o una combinación de ellos,

X1 y X2 son, cada uno e independientemente hidrógeno, grupo hidroxilo o un grupo -OR1, donde R1 es un grupo protector según la definición anterior,

Z es hidrógeno o un grupo elegido de los siguientes grupos: un grupo ácido carboxílico, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo uretano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo aqquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo aldehído o un grupo cetona.

2. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (VII):


3. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (VIII):


4. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (IX):


5. El compuesto de la reivindicación 1, con la fórmula (XIII):


6. Cepas bacterianas derivadas de Streptomyces albus, caracterizadas porque cada una de dichas cepas posee un ácido nucleico adicional que codifica enzimas activos para la biosíntesis de derivados de oviedomicina, de acuerdo con cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), no estando estos enzimas presentes en Streptomyces albus.

7. Una cepa bacteriana según la reivindicación 6, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus (pFL1030).

8. Una cepa bacteriana de la reivindicación 6, caracterizada porque dicho ácido nucleico es el plásmido pFL1030, el cual codifica enzimas activos para la biosíntesis del compuesto de fórmula (VIII) y de sus intermediarios biosintéticos.

9. Una cepa bacteriana según la reivindicación 6, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus (pFL1031).

10. Una cepa bacteriana de la reivindicación 6, caracterizada porque dicho ácido nucleico es el plásmido pFL1031, el cual codifica enzimas activos para la biosíntesis de los compuestos de fórmula (VI), (VII), (IX) y (X) y de sus intermediarios biosintéticos.

11. Una cepa bacteriana según la reivindicación 6, caracterizada porque dicha cepa es Streptomyces albus (pFL1146).

12. Una cepa bacteriana de la reivindicación 6, caracterizada porque dicho ácido nucleico es el plásmido pFL1146, el cual codifica enzimas activos para la biosíntesis de los compuestos de fórmula (VI) y (XIII) y de sus intermediarios biosintéticos.

13. Un método para obtener las cepas bacterianas de la reivindicación 6, que comprende la introducción de un ácido nucleico en Streptomyces albus o en una cepa derivada de Streptomyces albus.

14. El método de la reivindicación 13, que comprende la introducción del plásmido pFL1030 en Streptomyces albus.

15. El método de la reivindicación 13, que comprende la introducción del plásmido pFL1031 en Streptomyces albus.

16. El método de la reivindicación 13, que comprende la introducción del plásmido pFL1046 en Streptomyces albus.

17. Un método para producir derivados de oviedomicina de cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V), que comprende:

a) incubar una cepa bacteriana de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 para producir una composición que incluye un derivado de oviedomicina de acuerdo con cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V); y

b) aislar un derivado de oviedomicina a partir de la composición producida en el paso (a).

18. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus (pFL1030).

19. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus (pFL1031).

20. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque la cepa bacteriana es Streptomyces albus (pFL1046).

21. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es la rabelomicina [fórmula (VI)].

22. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es prejadomicina 2-carboxilato [fórmula (VII)].

23. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es 5-hidroxi-dehidro-rabelomicina [fórmula (VIII)].

24. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es 4a,12b-dehidro-UWM6 [fórmula (IX)].

25. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es prejadomicina [fórmula (X)].

26. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es UWM6 [fórmula (XI)].

27. Un método según la reivindicación 17, caracterizado porque el derivado de oviedomicina es 9-hidroxi-rabelomicina [fórmula (XIII)].

28. Un compuesto derivado de oviedomicina definido por cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) obtenible según el método de la reivindicación 17.

29. Un compuesto derivado de oviedomicina definido por cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) y caracterizado por ser producido por una cepa bacteriana de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12.

30. Un compuesto derivado de oviedomicina de acuerdo con cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V); caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus (pFL1030) de la reivindicación 7.

31. Un compuesto derivado de oviedomicina de acuerdo con cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V); caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus (pFL 1031) de la reivindicación 9.

32. Un compuesto derivado de oviedomicina de acuerdo con cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V); caracterizado por ser producido por la cepa Streptomyces albus (pFL1146) de la reivindicación 11.

33. Una preparación farmacéutica que comprenda, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes y diluyentes.

34. Una preparación farmacéutica que comprenda, entre otros componentes, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 29, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes y diluyentes.

35. Uso de un compuesto de cualesquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV) o (V) según la reivindicación 1, o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento útil en el tratamiento del cáncer en un sujeto diagnosticado de dicha enfermedad.

36. Uso según la reivindicación 35, donde el sujeto es un ser humano.

37. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 33 para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

38. Uso según de la reivindicación 37, donde el sujeto es un ser humano.

39. Uso de la preparación farmacéutica de la reivindicación 34 para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer en un sujeto diagnosticado con dicha enfermedad.

40. Uso según de la reivindicación 39, donde el sujeto es un ser humano.


 

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