DERIVADOS DE LA N-HIDROXI-3-(4-(3-PENIL-3-OXOPROPENIL)-PENIL)-ACRILAMIDA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE LA HISTONA DESACETILASA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053097.

Solicitante: DAC S.R.L.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: PIAZZETTA MAURILIO BOSSI 4,20121 MILANO.

Inventor/es: GAGLIARDI, STEFANIA, MINUCCI, SAVERIO, THALER,FLORIAN, MAI,ANTONELLO, PAIN,GILLES, COLOMBO,ANDREA.

Fecha de Publicación: 26 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 9 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D211/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
C07D213/54 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D213/56 C07D 213/00 […] › Amidas.
C07D295/112 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de oxígeno o de azufre unidos por enlaces dobles separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07D295/155 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07D295/185 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos alifáticos.
C07D295/192 C07D 295/00 […] › de ácidos carboxílicos aromáticos.
C07D295/205 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de ácidos carbónicos.
C07D295/215 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de análogos nitrogenados de ácidos carbónicos.
C07D295/26 C07D 295/00 […] › Atomos de azufre.
C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

Clasificación PCT:

A61K31/4468 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
C07D213/54 C07D 213/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D295/10 C07D 295/00 […] › sustituidos por un enlace doble a átomos de oxígeno o azufre.
C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
C07D295/22 C07D 295/00 […] › con heteroátomos unidos directamente a los átomos de nitrógeno del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Derivados de la N-hidroxi-3-(4-{3-fenil-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida y compuestos relacionados como inhibidores de la histona desacetilasa para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los compuestos inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y a los procedimientos para utilizar los compuestos para tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa, en particular para el tratamiento de cáncer.

Técnicas anteriores

La acetilación reversible de los grupos varepsilon-amino de diversos residuos de lisina en la histona del extremo aminoterminal interviene en modificaciones conformacionales importantes de los nucleosomas. Dichas modificaciones influyen en el acceso del factor de transcripción al ADN y regulan la expresión genética (Davie, J. R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173 - 178). En el proceso de acetilación y desacetilación de las histonas se encuentran implicadas dos clases de enzimas: histona acetiltransferasas (HAT), que catalizan la acetilación de las histonas actuando como coactivadores de la transcripción, y la histona desacetilasa (HDAC).

Tras su incorporación a las regiones promotoras provocada por los represores y correpresores de la transcripción tales como Sin3, SMRT y N-CoR, las histona desacetilasas provocan la formación de histonas hipoacetiladas y por último el silenciamiento de la transcripción (Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619 - 623). La incorporación anormal de las histona desacetilasas mediante proteínas de oncogenes, o la alteración del equilibrio entre las actividades de las histona acetiltransferasas y las hbox{histona desacetilasas se encuentra implicada en una serie de patologías, entre ellas:}

1. En primer lugar, el cáncer (Lin, R. J. et al. Oncogene 2001, 20, 7204 - 7215; Kastner, P. et al. Oncogene 2001, 20, 7186 - 7203; Pandolfi, P. et al. Oncogene 2001, 20, 3116 - 3127; Grignani, F. et al. Nature 1998, 391, 815 - 818; Lutterbach, B. et al. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7176 - 7184).

2. Enfermedades no tumorales:

- Sistema nervioso: corea de Huntington (Ferrante, R. J. et al. J. Neurosci. 2003, 23, 9418 - 9427; Hockey, E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2003, 100, 2041 - 2046);

- enfermedades provocadas por expansiones de los tripletes (Bodai, L. et al. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 2577 - 2587; Hughes, R. E. Curr. Biol. 2002, 12, R141 - 143);

- trastornos neurodegenerativos (Jeong, M. R. et al. FEBS Lett. 2003, 542, 74 - 78);

- isquemias (Ming, R. et al. J. Neurochem. 2004, 89, 1358 - 1367);

- agresión oxidativa (Ryu, H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2003, 100, 4281 - 4286);

- respuestas inflamatorias del sistema nervioso (Suuronen, T. J. Neurochem. 2003, 87, 407 - 416);

- epilepsia (Eyal, S. et al. Epilepsia 2004, 45, 737-744; Huang, Y. et al. J. Neurosci. 2002, 22, 8422 - 8428);

- enfermedades provocadas por acumulaciones de proteínas (Corcoran, L. J. et al. Curr. Biol. 2004, 14, 488 - 492);

- Enfermedades psíquicas: trastornos bipolares (Williams, R. S. B. et al. Nature 2002, 417, 292 - 295);

- trastornos cognitivos (Levenson, J. M. US20060018921);

- trastornos psiquiátricos (Costa, E. et al. Crit. Rev. Neurobiol. 2003, 15, 121 - 142);

- síndrome del cromosoma X frágil (Chandler, S. P. et al. BMC Mol. Biol. 2003, 4, 3; Chiurazzi, P. et al. Hum. Mol. Genet. 1999, 8, 2317 - 2323).

- Infecciones: VIH (Adam, E. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6200 - 6209; Van Lint, C. et al. Embo J. 1996, 15, 1112 - 1120; Demonte, D. et al. Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1231 - 1238; Ylisastigui, L. et al. Aids 2004, 18, 1101 - 1108); malaria, leishmaniosis, infecciones provocadas por protozoos, hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos.

- Sistema inmunitario: enfermedades autoinmunitarias (Skov, S. et al. Blood 2003, 101, 1430 - 1438); reacciones inmunitarias crónicas contra el huésped (Reddy, P. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2004, 101, 3921 - 3926).

- El corazón: hipertrofia y descompensación cardíaca (Kook, H. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 863 - 871; McKinsey, T. A. et al. Novartis Found. Symp. 2004, 259, 132 - 141, debate 141 - 145, 163 - 169; Hamamori, Y. et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 824 - 826).

- Sistema muscular: enfermedad fibrótica de la piel (Rombouts, K. et al. Exp. Cell. Res. 2002, 278, 184 - 197); fibrosis (Niki, T. et al. Hepatology 1999, 29, 858 - 867); atrofia espinal y bulbar muscular (Minamiyama, M. et al. Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 1183 - 1192).

- Otras: artritis (Chung, Y. L. et al. Mol. Ther. 2003, 8, 707 - 717); hiperlipidemia (Crestani, M. et al. WO05/105066); enfermedades renales (Mishra, N. et al. J. Clin. Invest. 2003, 111, 539 - 552); soriasis (McLaughlin, F. et al. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004, 3, 213-219); enfermedades intestinales y colitis (Saemann, M. D. et al. Wien. Klin. Wochenschr. 2002, 114, 289 - 300); ß talasemia (Rodgers, G. P. et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2001, 10, 925 - 934); enfermedades respiratorias (Barnes, P. J. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 813 - 818), síndrome de Rubinstein-Taybi (Alarcon, J. M. et al. Neuron 2004, 42, 947 - 959).

Se conoce un cierto número de inhibidores de la histona desacetilasa, entre ellos productos naturales (por ejemplo, la tricostatina A (TSA), la trapoxina (TPX), el depsipéptido FK-228), ácidos grasos de cadena corta (butirato, fenilbutirato y valproato sódico), hidroxamatos (por ejemplo, la suberoilanilida (SAHA), la piroxamida, el scriptaid, la oxamflatina, el NVP-LAQ824) péptidos cíclicos que contienen ácido hidroxámico (CHAP) y benzamidas (por ejemplo, la MS-275). Todos ellos provocan una importante detención del crecimiento, diferenciación y apoptosis en diversas células transformadas en cultivo así como en modelos con animales (Marks, P. A. et al. Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477 - 483). Diversos inhibidores de la HDAC tales como, el fenilbutirato sódico (solo o en combinación), el depsipéptido, la SAHA, la piroxamida, el NVP-LAQ824 y la MS-275 se están analizando en estudios clínicos con respecto al tratamiento de diversas enfermedades tumorales (Johnstone, R. W. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287 - 299). Su ventaja clínica, sin embargo, se limita a los problemas de toxicidad (TSA, CHAP, MS-275), la baja estabilidad (TSA), la baja solubilidad (TSA), la poca potencia...

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que:

Q es un enlace, CH₂, CH-NR³R⁴, NR⁵ u oxígeno;

X es CH o nitrógeno;

Y es un enlace, CH₂, oxígeno o NR⁶;

Z es CH o nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo C₁-C₆ o un grupo haloalquilo C₁-C₆;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo o bencilo;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, (CO)R⁷, un grupo alquilo SO₂-C₁-C₆, fenilo o bencilo;

R⁶ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆ o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₆;

R⁹ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo o bencilo;

R¹⁰ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆ o bencilo;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₆;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR⁶;

y con la exclusión de los compuestos siguientes:

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenilo}-acrilamida;

(E)-3-{3-fluoro-4-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilfenilo)-3-oxopropenil]-fenil}-N-hidroxiacrilamida.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno o más de los alquilos mencionados anteriormente es un grupo alquilo C₁-C₄.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, un grupo alquilo C₁-C₂, o CF3;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂, fenilo o bencilo;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂, (CO)R⁷, SO₂-alquilo C₁-C₂, fenilo o bencilo;

R⁶ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂ o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₂;

R⁹ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂, fenilo o bencilo;

R¹⁰ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂ o bencilo;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ia),

donde:

Q es CH₂, CH-NR³R⁴ o NR⁵;

X es CH o nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C₁-C₄ o un grupo haloalquilo C₁-C₄;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, un grupo alquilo SO₂-C₁-C₄, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

Q es CH₂, CH-NR³R⁴ o NR⁵;

X es CH o nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, o CF₃;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂.

6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

Q es NR⁵;

X es nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF₃;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂.

7. Compuesto según la reivindicación 4, seleccionado de entre:

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminpiperidin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-fenil}-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil]-fenil}-3-oxopropenil)-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ib),

en la que:

Q es CH₂, CH-NR³R⁴ o NR⁵;

X es CH o nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C₁-C₄ o un grupo haloalquilo C₁-C₄;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, un grupo alquilo SO₂-C₁-C₄, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

con la exclusión del compuesto siguiente:

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenilo)-acrilamida.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que, en dicha fórmula (Ib), el grupo

se encuentra en una posición orto o meta con respecto a la parte 3-oxopropenilo, y:

Q es CH₂ o NR⁵;

X es CH o nitrógeno;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF₃;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂.

10. Compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de entre:

(E)-3-(4-{(E)-3-[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(E)-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenil}-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-acrilamida;

dimetilamida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico;

amida del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazin-1-carboxílico;

éster etílico del ácido 4-(4-{(E)-3-[4-((E)-2-hidroxicarbamoilvinil)-fenil]-acriloil}-fenil)-piperazina carboxílico;

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-fenil)-acrilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacilamida;

(E)-3-(4-{(E)-3-[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-fenil)-N-hidroxiacrilamida.

11. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (Ic),

en la que:

Q es CH₂, CH-NR³R⁴, NR⁵ u oxígeno;

X es CH o nitrógeno;

Y es un enlace, CH₂, oxígeno o NR⁶;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, o un grupo haloalquilo C₁-C₄;

R³, R⁴ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, (CO)R⁷, fenilo o bencilo;

R⁶ es hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₆, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄;

con la condición de que cuando X es nitrógeno, Y no puede ser oxígeno o NR⁶.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que:

Q es CH₂, NR⁵ u oxígeno;

X es CH o nitrógeno;

Y es un enlace o CH₂;

R¹, R² son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro o CF₃;

R⁵ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₂, (CO)R⁷, fenilo o bencilo;

R⁷ es hidrógeno, un grupo alquilo C₁-C₄, fenilo, bencilo, OR⁸ o NR⁹R¹⁰;

R⁸ es un grupo alquilo C₁-C₄;

R⁹, R¹⁰ son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂;

R¹¹, R¹² son, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₂.

13. Compuesto según la reivindicación 11, seleccionado de entre:

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-bencilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3-oxopropenil]-piridin-2-il}-acrilamida;

(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-oxo-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-propenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-{5-[(E)-3-oxo-3-(4-piperazin-1-ilmetilfenil)-propenil]-piridin-2-il}-acrilamida;

(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida;

(E)-3-(5-{(E)-3-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-N-hidroxiacrilamida;

(E)-N-hidroxi-3-(5-{(E)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-oxopropenil}-piridin-2-il)-acrilamida.

14. Procedimiento para obtener los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por tratar un compuesto de fórmula (II)

en la que Q, X, Y, Z, R¹, R², R¹¹ y R¹² presentan los mismos significados descritos para la fórmula (I), con una hidroxilamina protegida, seguido por una etapa de desprotección de la hidroxilamina.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula (V) o de un compuesto de fórmula (XI)

en los que X, Y, R¹, R², R¹¹, R¹² y Z presentan los mismos significados indicados para la fórmula (I) y W¹ es NH y W² es CO, tratado con reactivos capaces de convertir el grupo W¹ o W² grupo en Q, tal como se ha definido en la fórmula (I).

16. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III),

en los que Q, X, Y, R¹, R², R¹¹, R¹² y Z presentan los mismos significados as indicados para la fórmula (I).

17. Compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizar en un tratamiento.

18. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Composición según la reivindicación 18 en forma de comprimido, cápsula, píldora, preparación oral, polvos, preparación granular, disolución o suspensión inyectable o infusible, supositorio, suspensión acuosa o aceitosa, disolución, emulsión, jarabe, elixir, pomada, ungüento, pasta, gel, disolución, aceite o loción, membrana o parche medicinal.

20. Utilización de uno o más compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la desregulación de la actividad de la histona desacetilasa.

21. Utilización según la reivindicación 20, en la que dicha enfermedad es cáncer.

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