DERIVADOS DE MUTILINA Y SU USO COMO PRODUCTO FARMACÉUTICO.

Compuesto de fórmula **Fómula** en la que T es alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6),

mono o dialquilamino(C1-6)-alquilo (C1-6)), acilamino(C1-6)-alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), guanidino-imino-alquilo (C1-6), ureido-imino-alquilo (C1-6), tioureido-imino-alquilo (C1-6), isotioureido-imino-alquilo (C1-6), aciloxi(C1-6)-alquilo (C1-6) o benzoiloxialquilo (C1-6); y en la que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hasta cuatro grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), alcoxilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), arilalcoxilo (C1-6), hidroxilo, nitro, ciano, azido, aciloxilo, carbamoílo, mono o di-N-alquil(C1-6)-carbamoílo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilo (C1-6)-guanidino, amidino, alquilo (C1-6)-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C1-6), alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), o dos átomos de carbono de anillo adyacentes pueden estar unidos mediante una cadena de alquileno (C3-5) para formar un anillo carbocíclico; o T es (CH2)n-XR1 en el que n es de 1 a 6; X es oxígeno o NR2 en el que R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6) lineal o ramificado, o hidroxialquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), R1 es hidrógeno, o alquilo (C1-6) lineal o ramificado, alquilo (C1-6) mono o dihalogenado, aminoalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), fenilalquilo (C1-6), alquileno (C1-6), furanilalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), y las sales de amonio correspondientes, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, o XR1 es piperazinilo o morfolinilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AT2007/000009.

Solicitante: NABRIVA THERAPEUTICS AG.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: LEBERSTRASSE 20 1112 WIEN AUSTRIA.

Inventor/es: ASCHER, GERD, HEILMAYER, WERNER, THIRRING,KLAUS, PAUKNER,SUSANNE, NOVAK,Rodger.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Enero de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C323/52 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07C323/62 C07C 323/00 […] › que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos tio unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
  • C07C327/22 C07C […] › C07C 327/00 Acidos tiocarboxílicos. › que tienen átomos de carbono de grupos tiocarboxilo esterificados unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C335/40 C07C […] › C07C 335/00 Tioureas, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos tiourea o isotiourea unidos a heteroátomos.
  • C07D295/215 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › Radicales derivados de análogos nitrogenados de ácidos carbónicos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/22 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina.
  • A61K31/4168 A61K 31/00 […] › teniendo un átomo de nitrógeno unido en posición 2, p. ej. clonidina.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07C323/52 C07C 323/00 […] › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07D295/20 C07D 295/00 […] › por radicales derivados del ácido carbónico, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D295/215 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de análogos nitrogenados de ácidos carbónicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2363806_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos; tales como pleuromutilinas. La pleuromutilina, un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

es un antibiótico que se produce de manera natural, por ejemplo producido por los basidiomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, véase por ejemplo The Merck Index, 12ª edición, artículo 7694. Se han desarrollado varias pleuromutilinas adicional que contienen la estructura de anillo principal de la pleuromutilina y que están sustituidas en el grupo hidroxilo, por ejemplo como antimicrobianos. El documento WO 2004/089886 da a conocer derivados de 14-O-((carboxifenilsulfanil)-acetil)-mutilina útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios, preferiblemente infecciones de la piel y tejidos blandos, más preferiblemente el acné. Se han encontrado ahora pleuromutilinas con actividad interesante.

En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto, por ejemplo una pleuromutilina, de fórmula I

**(Ver fórmula)**

15 en la que

T es alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6), mono o dialquilamino(C1-6)- alquilo (C1-6)), acilamino(C1-6)-alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), guanidino-imino-alquilo (C1-6), ureido-imino-alquilo (C1-6), tioureido-imino-alquilo (C1-6), isotioureido-iminoalquilo (C1-6), aciloxi(C1-6)-alquilo (C1-6) o benzoiloxialquilo (C1-6);

y en la que el anillo de fenilo está de manera opcional sustituido adicionalmente con hasta cuatro grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), alcoxilo (C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), arilalcoxilo (C1-6), hidroxilo, nitro, ciano, azido, aciloxilo, carbamoílo, mono o di-Nalquil(C1-6)-carbamoílo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil(C1-6)-guanidino, amidino, alquil(C1-6)-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C1-6), alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), o dos átomos de carbono de anillo adyacentes pueden estar unidos mediante una cadena de alquileno (C3-5), para formar un anillo carbocíclico;

o

T es (CH2)n-XR1

en el que n es de 1 a 6; X es oxígeno o NR2 en el que R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6) lineal o ramificado, o hidroxialquilo (C1-6) o alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6),

R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6) lineal o ramificado, alquilo (C1-6) mono o dihalogenado, aminoalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), fenilalquilo (C1-6), alquileno (C1-6), furanilalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), y las sales de amonio correspondientes, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, o

XR1 es piperazinilo o morfolinilo.

Preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en la que T es alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6)), mono

o dialquilamino(C1-6)-alquilo (C1-6)), (hidroxialquil(C1-6))-fenilsulfanilo), o (guanidino-imino- alquilo (C1-6)). Una pleuromutilina proporcionada por la presente invención incluye una pleuromutilina que tiene elementos estructurales básicos del sistema de anillo de mutilina según lo expuesto en la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que RPLEU es vinilo o etilo y la línea discontinua es un enlace o no es un enlace. Se usa el siguiente sistema de numeración en la presente solicitud:

**(Ver fórmula)**

La línea discontinua entre las posiciones 19 y 20 (y entre las posiciones 1 y 2) es un enlace o no es un enlace. En un compuesto de fórmula A o de fórmula PLEU un átomo de hidrógeno en las posiciones 4, 7 y/u 8 del sistema de anillo puede reemplazarse por deuterio, y si la línea discontinua entre las posiciones 1 y 2 no es un enlace (enlace sencillo entre las posiciones 1 y 2) el sistema de anillo puede estar sustituido adicionalmente en las posiciones 1 y/o 2, por ejemplo con halógeno, deuterio o hidroxilo. El grupo -O- en la posición 14 está sustituido de manera adicional, preferiblemente con un grupo carbonilo sustituido.

Resultó que la actividad antimicrobiana contra patógenos bacterianos clínicos relevantes (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Escherichia coli, véase la tabla 1 más adelante en el presente documento) de dichos derivados de pleuromutilina se mejora particularmente cuando el anillo de fenilo lleva

a) un átomo de carbono saturado o insaturado en la posición meta en relación con el azufre unido al anillo de fenilo,

o

b) un átomo de carbono saturado o insaturado en la posición orto en relación con el azufre unido al anillo de fenilo, siempre que el anillo de fenilo esté sustituido adicionalmente con hasta cuatro grupos tal como se mencionan en la reivindicación 1

Por tanto, se prefieren los compuestos, en los que T es un grupo de fórmula (CH2)n-XR1 y dicho grupo (CH2)n está en la posición meta en relación con el azufre unido al anillo de fenilo.

Un compuesto preferido según la presente invención es la 14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 Un compuesto proporcionado por la presente invención se designa también en el presente documento como “compuesto(s) de (según) la presente invención”.

Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y un solvato.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden opcionalmente estar hidratados o ser un solvato. Cuando a algunos de los compuestos de esta invención se les permite cristalizar o se recristalizan en disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino.

Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes que contienen agua. En tales casos el agua de hidratación puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse mediante procesos tales como liofilización.

En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en forma de una sal.

Tales sales incluyen preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales 20 farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo para propósitos de preparación / aislamiento / purificación.

Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal de metal o una sal de adición de ácido. Las sales de metal incluyen por ejemplo sales alcalinas o alcalinotérreas; las sales de adición de ácido incluyen sales de un compuesto de la presente invención con un ácido, por ejemplo ácido hidrogenofumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfónico, ácido clorhídrico, ácido deuteroclórico; preferiblemente ácido clorhídrico. Un compuesto de la presente invención en forma libre puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal y en forma de un solvato puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma libre o en forma de una sal en su forma no solvatada; y viceversa.

Un compuesto de la presente invención, si está sustituido de acuerdo con esto, puede existir en forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros, confórmeros cis/trans .Un compuesto de la presente invención puede, por ejemplo, contener átomos de carbono asimétricos y pueden por tanto existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Los sustituyentes en cualquier átomo de carbono asimétrico pueden estar presentes en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Por ejemplo, si en un compuesto de fórmula I R1 es alquilo sustituido y el sustituyente está unido a un átomo de carbono de la cadena lateral de tal alquilo, el átomo de carbono al que tal sustituyente está unido es un átomo de carbono asimétrico y tal sustituyente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

T es alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6), mono o dialquilamino(C1-6)-alquilo (C1-6)), acilamino(C1-6)-alquilo (C1-6), 5 hidroxialquilo (C1-6), guanidino-imino-alquilo (C1-6), ureido-imino-alquilo (C1-6), tioureido-imino-alquilo (C1-6), isotioureido-imino-alquilo (C1-6), aciloxi(C1-6)-alquilo (C1-6) o benzoiloxialquilo (C1-6);

y

en la que el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con hasta cuatro grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), alcoxilo (C1-6), 10 alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), arilalcoxilo (C1-6), hidroxilo, nitro, ciano, azido, aciloxilo, carbamoílo, mono o di-N-alquil(C1-6)-carbamoílo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilo (C1-6)-guanidino, amidino, alquilo (C1-6)-amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquiltio (C1-6), alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo (C1-6) y heteroarilalquilo (C1-6), o dos átomos de carbono de anillo adyacentes pueden estar unidos mediante una cadena de alquileno (C3-5) para formar un anillo carbocíclico;

o

T es (CH2)n-XR1

en el que n es de 1 a 6; X es oxígeno o NR2 en el que 20 R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6) lineal o ramificado, o hidroxialquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), R1 es hidrógeno, o alquilo (C1-6) lineal o ramificado, alquilo (C1-6) mono o dihalogenado, aminoalquilo (C1-6),

hidroxialquilo (C1-6), fenilalquilo (C1-6), alquileno (C1-6), furanilalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), y las sales de amonio correspondientes, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, o XR1 es piperazinilo o morfolinilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que T es alcoxi(C1-6)-alquilo (C1-6)), mono o dialquilamino (C1-6)alquilo (C1-6)), (hidroxialquil(C1-6))-fenilsulfanilo) o (guanidino-imino- alquilo (C1-6)).

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que en un compuesto de fórmula I T es un grupo de fórmula 30 (CH2)n-XR1 y dicho grupo (CH2)n está en la posición meta en relación con el azufre unido al anillo de fenilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que es 14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina de fórmula

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de una sal.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como producto farmacéutico.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de enfermedades 5 mediadas por microbios.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con al menos un excipiente farmacéutico.

**(Ver fórmula)**

10 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende además otro agente farmacéuticamente activo.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento del acné.


 

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