Derivados de isotiazolo-pirimidindiona como moduladores de TRPA1.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,

en la que

Y y Z se eligen independientemente entre azufre o nitrógeno, con la condición de que Y y Z no son simultáneamenteiguales;

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituidoo no sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, (CRxRy)nORx, CORx, COORx,CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy y (CH2)nNHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, haloalquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo;

L es un enlazador elegido entre -(CRxRy)n -, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx -, -S(O)mNRx -, - NRx(CRxRy)n- y -S(O)mNRx(CRxRy)n;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidosentre tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1,2,3-triazoles y1,2,4-triazol, y heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos tales como pirimidina, piridina y piridazina;V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo,heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, -C(O)ORx, - ORx, - C(O)NRxRy, - C(O)Rx y SO2NRxRy; o U y Vpueden unirse para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que puedeincluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada aparición Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo sustituido o nosustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,anillo heterocíclico y heterociclilalquilo; y

en cada aparición "m" y "n" se eligen independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

Derivados de isotiazolo-pirimidindiona como moduladores de TRPA1.

Campo técnico

La presente solicitud de patente se refiere a derivados de isotiazolo [3, 4-d] pirimidindiona y de isotiazolo [5, 4-d] pirimidindiona con actividad de anquirina1 receptor de potencial transitorio (TRPA1) .

Antecedentes de la invención Los canales de receptores de potencial transitorio (TRP) o receptores son receptores del dolor. Se han clasificado en siete subfamilias: familias TRPC (canónico) , TRPV (vaniloide) , TRPM (melastatina) , TRPP (poliquistina) , TRPML (mucolipina) , TRPA (anquirina, ANKTM1) y TRPN (NOMPC) . La familia TRPC puede dividirse en 4 subfamilias (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 y (iv) TRPC4, TRPC5 basándose en similitudes funcionales de las secuencias. Actualmente la familia TRPV tiene 6 miembros. TRPV5 y TRPV6 están más estrechamente relacionados entre sí que con TRPV1, TRPV2, TRPV3 o TRPV4. TRPA1 es la más estrechamente relacionada con TRPV3 y está más estrechamente relacionada con TRPV1 y TRPV2 que con TRPV5 y TRPV6. La familia TRPM tiene 8 miembros. Los constituyentes incluyen lo siguiente: el miembro fundador TRPM1 (melastatina o LTRPC1) , TRPM3 (KIAA1616 o LTRPC3) , TRPM7 (PRT-PLIK, Chak (1) , LTRPC7) , TRPM6 (ChaK2) , TRPM2 (TRPC7 o LTRPC2) , TRPM8 ( PRT-p8 o CMR1) , TRPM5 (MTR1 o LTRPC5) y TRPM4 (FLJ20041 o LTRPC4) . La familia TRPML consiste en las mucolipinas, que incluyen TRPML1 (mucolipina 1) , TRPML2 (mucolipina 2) y TRPML3 (mucolipina 3) . La familia TRPP consiste en dos grupos de canales: los que se predice que tienen seis dominios transmembrana y los que tienen once. TRPP2 (PKD2) , TRPP3 (PKD2L1) , TRPP5 (PKD2L2) está previsto que tengan seis dominios transmembrana. Se cree que TRPP1 (PKD1, PC1) , PKD-REJ y PKD 1L1 tienen todos ellos once dominios transmembrana. El único miembro mamífero de la familia de TRPA es ANKTM1.

Se cree TRPA1 se expresa en neuronas nocirreceptoras. Las neuronas nocirreceptoras del sistema nervioso sienten el daño periférico y transmiten señales dolorosas. TRPA1 está unido a la membrana y lo más probable es que actúe como un canal de voltaje heterodimérico de desconexión periódica. Se cree que tiene una estructura secundaria particular, su término N está alineado con un gran número de repeticiones de anquirina, que se cree que forman un edificio similar a un muelle. TRPA1 se activa por una variedad de estímulos nocivos, incluyendo temperaturas bajas (activado a 17 ºC) , los compuestos naturales picantes (por ejemplo, la mostaza, la canela y el ajo) e irritantes medioambientales (MacPherson L. J. et al, Nature, 2007, 445; 541 - 545) . Los compuestos nocivos activan canales iónicos TRPA1 a través de la modificación covalente de cisteínas para formar aductos unidos covalentemente. Se han identificado una variedad de moléculas endógenas producidas durante la inflamación o lesión del tejido como activadores patológicos del receptor TRPA1. Estos incluyen peróxido de hidrógeno que se produce debido al estrés oxidante generado durante la inflamación, alquenil aldehído 4-HNE - un producto de la peroxidación de lípido intracelular y ciclopentenona prostaglandina 15dPGJ2 que se produce a partir de PGD2 durante la respuesta de inflamación / alérgica. TRPA1 también se activa de forma dependiente del receptor por la bradiquinina (BK) , que se libera durante la lesión de los tejidos en los terminales periféricos.

La diferencia entre TRPA1 y otros receptores TRP es que la unión del ligando de TRPA1 persiste durante horas debido a lo cual la respuesta fisiológica (por ejemplo, el dolor) se prolonga mucho. Por lo tanto para disociar el electrófilo, se requiere un antagonista eficaz.

Los documentos WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 y WO 2005/089206 describen los canales TRP como las dianas para el tratamiento del dolor y estados relacionados con el mismo.

En los esfuerzos para descubrir mejores analgésicos para el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico y para desarrollar tratamientos para diversos estados de dolor neuropático y nocirreceptor, existe la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro de enfermedades, estados y/o trastornos modulado por TRPA1.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,

en donde Y y Z se eligen independientemente entre azufre o nitrógeno, con la condición de que Y y Z no son simultáneamente 5 iguales;

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, (CRxRy) n ORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) n NRxRy, (CH2) n CHRxRy y (CH2) n NHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, haloalquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilal10 quilo, cicloalquenilo;

L es un enlazador elegido entre - (CRxRy) n -, -O- (CRxRy) n-, -C (O) -, -NRx-, -S (O) mNRx-, -NRx (CRxRy) n- y -S (O) mNRx (CRxRy) n;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos tales como tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles o 1, 2, 415 triazol, y heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos tales como pirimidina, piridina o piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, -C (O) ORx, - ORx, - C (O) NRxRy, - C (O) Rx y SO2NRxRy; o U y V pueden unirse para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que pue

de incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada aparición Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo; y

en cada aparición “m” y “n” se eligen independientemente entre 0 y 2, ambos inclusive.

Las realizaciones que siguen son ilustrativas de la presente invención y no se pretende que limiten las reivindicaciones a las realizaciones específicas expuestas como ejemplo.

Se describe un compuesto de fórmula (Ia) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, 30 en la que R1, R2, U y V son como se definen anteriormente en el presente texto.

Se describen específicamente compuestos de fórmula (Ia) en la que U es heterociclo sustituido o no sustituido, preferiblemente tiazol, pirazol, tiadiazol o isoxazol y el sustituyente es alquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o arilo.

Se describen específicamente compuestos de fórmula (Ia) en el que V es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo. En esta realización, los sustituyentes en el fenilo pueden ser uno o más y se eligen independientemente entre alquilo (por ejemplo etilo, terc-butilo) , halógeno (por ejemplo F, Cl o Br) , haloalquilo (por ejemplo CF3) , alcoxi (por ejemplo OCF3 o OCHF2) y cicloalquilo (por ejemplo ciclohexilo) .

De acuerdo con otra realización más, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,

en la que R1, R2, U y V son como se definen anteriormente en el presente texto.

De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (Ib) en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo, por ejemplo metilo.

De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (Ib) en la que U es un heterociclo sustituido o no sustituido, preferiblemente tiazol, pirazol, tiadiazol o isoxazol y el sustituyente es halógeno, haloalquilo, haloalcoxi o arilo.

De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (Ib) en la que V es arilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo. En esta realización, los sustituyentes en el fenilo pueden ser uno o más 20 y se eligen independientemente entre alquilo (por ejemplo etilo, terc-butilo) , halógeno (por ejemplo F, Cl o Br) , haloalquilo (por ejemplo CF3) , alcoxi (por ejemplo OCF3 o OCHF2) y cicloalquilo (por ejemplo ciclohexilo) .

1. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, 5 en la que

Y y Z se eligen independientemente entre azufre o nitrógeno, con la condición de que Y y Z no son simultáneamente iguales; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, 10 CONRxRy, (CH2) nNRxRy, (CH2) nCHRxRy y (CH2) nNHCORx;

R3 se elige entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, haloalquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo;

L es un enlazador elegido entre - (CRxRy) n -, -O- (CRxRy) n-, -C (O) -, -NRx -, -S (O) mNRx -, - NRx (CRxRy) n- y -S (O) mNRx (CRxRy) n;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y 1, 2, 4-triazol, y heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos tales como pirimidina, piridina y piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, -C (O) ORx, - ORx, - C (O) NRxRy, - C (O) Rx y SO2NRxRy; o U y V pueden unirse para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada aparición Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,

anillo heterocíclico y heterociclilalquilo; y

en cada aparición “m” y “n” se eligen independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde L es CH2, R1 y R2 son metilo y R3 es hidrógeno.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde U es tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, tiadiazol o pirimidina.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde V es fenilo sustituido o no sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ib) : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,

en donde 5 R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, (CRxRy) nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2) n NRxRy, (CH2) n CHRxRy y (CH2) nNHCORx;

U se elige entre arilo sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, pirroles, 1, 2, 3-triazoles y

1, 2, 4-triazol, y heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos elegidos entre pirimidina, piridina o piridazina;

V se elige entre hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo, -C (O) ORx, - ORx, - C (O) NRxRy, - C (O) Rx y SO2NRxRy; o U y V pueden unirse para formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que pue

de incluir opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos entre O, S y N;

en cada aparición Rx y Ry se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo; y

en cada aparición “n” se elige independientemente de 0 a 2, ambos inclusive.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R1 y R2 son metilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, en donde U es tiazol, imidazol, isoxazol, pirazol, tiadiazol o pirimidina.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde V es fenilo sustituido o no sustituido.

9. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura (Ic) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo (C1-C4) ; y

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente cada uno de ellos entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R1 y R2 son metilo.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en donde R4 o R6 se eligen independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, butilo, ciclohexilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, R5 o R7 se eligen independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R8 y R9 son hidrógeno.

12. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura (Id) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,

en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo (C1-C4) ;

R4, R5, R6, R7, R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen independientemente cada uno de ellos entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalcoxi, arilo, arilalquilo, biarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico y heterociclilalquilo.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R1 y R2 son metilo.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en donde R4 o R6 se eligen independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, butilo, ciclohexilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, R5

o R7 se eligen independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, y R8 y R9 son hidrógeno.

15. El compuesto según la reivindicación 1 elegido entre:

2. (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida N-[4- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida.

2. (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol2-il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-c]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-c]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol2-il}acetamida N-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4d]pirimidin-3-il) acetamida N-{4-[3, 5-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4

d]pirimidin-3-il) acetamida N-[1- (4-Bromofenil) -1H-pirazol-3-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida 16. El compuesto según la reivindicación 1 elegido entre: N-[4- (4-Clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida N-[4- (4-Bromofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d] pirimidin-3-il) -N-[4- (4-terc butilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-[4- (4-etil fenil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-[4- (4-ciclohexilfenil) -1, 3-tiazol-2-il]acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol2-il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol

2. il}acetamida N-[4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-[4- (3, 4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-[4- (2, 4-Difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2

il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol2-il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[4-cloro-3- (trifluorometoxi) fenil]-1, 3-tiazol

2. il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[3-cloro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida 2- (5, 7-Dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) -N-{4-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2il}acetamida N-[4- (3, 5-Diclorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-{4-[4- (Difluorometoxi) -3-fluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin3-il) acetamida N-{4-[3-Cloro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3

il) acetamida N-{4-[2, 4-Difluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-{4-[3, 5-difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimi

din-3-il) acetamida N-{4-[2, 3-Difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-{4-[4- (Difluorometoxi) -3, 5-difluorofenil]-1, 3-tiazol-2-il}-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidroisotiazolo[3, 4-d]pirimi

din-3-il) acetamida N-[4- (2, 4-Dicloro-5-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-[5- (4-bromofenil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-[3- (4-Clorofenil) -1H-pirazol-5-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida N-[1- (4-Bromofenil) -1H-pirazol-3-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida; y N-[3- (4-Clorofenil) -1, 2-oxazol-5-il]-2- (5, 7-dimetil-4, 6-dioxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2]tiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) acetamida

o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.

17. El compuesto que tiene la estructura:

18. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

19. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

20. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

21. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

22. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y uno o más excipientes, vehículos, diluyentes o mezclas de los mismos, aceptables farmacéuticamente.

23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso en la prevención o el tratamien15 to de una enfermedad o condición asociados con la función de TRPA1 en un sujeto.

24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso en la prevención o el tratamiento de los síntomas de una enfermedad o condición asociadas con la función de TRPA1 que se elige entre dolor, dolor crónico, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor oncológico, algesia, neuralgia, migraña, neuropatías, neuropatía diabética, ciática, neuropatía relacionada con el sida, neuralgia post-herpética, fibromialgia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus, dolor posteror al ictus, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, COPD, trastornos inflamatorios, esofagitis, trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD) , síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, soriasis, eczema, emesis, úlcera de duodeno y prurito.

25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en el tratamiento del dolor, en donde el compuesto está en una cantidad terapéuticamente efectiva.

26. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en el tratamiento del dolor, en donde el dolor es dolor crónico, dolor neuropático, dolor reumatoide o dolor osteoartrítico.