DERIVADOS DE ISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE RHO-CINASA.
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es H,
alquilo (C1-C6); R'', NH-alquilo(C1-C6), NHR'', o N[alquilo(C1-C6)]2; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C6); R3 es H, halógeno, alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', OH, O-R" NH2, NHR", NR"R" o NH-C(O)-R", R4 es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6); R'', alquileno (C1-C6)-R''; R5 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquenilo (C2-C6), R'' alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), CH(OH)-alquilo(C1-C8), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R6 es H, R'', alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', alquileno (C1-C6)-CH[R'']2, C(O)-alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-C(O)NH2, alquileno(C1-C6)-C(O)N-R'', o alquilen (C1-C5)-C(O)N[R'']2, R7 es H, halógeno, CN, NO2, alquilo (C1-C6); alquen (C2-C6) R'' alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10), alquileno (C1-C6)-R'', CH(OH)-alquilo(C1-C6), NH2, NH-R'', NH-SO2H, NH-SO2-alquilo(C1-C6), NH-SO2-R'', SO2-NH2, SO2-NHR'', NH-C(O)-alquilo (C1-C6), NH-C(O)-R'', C(O)N[alquilo (C1-C6)]2, C(O)OH, o C(O)O-alquilo(C1-C6); R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); n es 1, 2, 3 ó 4; y L es O u O-alquileno (C1-C6); donde R'' es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10); y R" es cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilo (C1-C6); alquileno (C1-C6)-R'', alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6)-O-R'', o alquilen(C1-C6)-NRxRy; y en el que Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (C1-C6); heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C4)-NH[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C4)-N[alquil(C6-C10)]2, o alquileno (C1-C4)-N[heterociclilo (C5-C10)]2; y en la que en los residuos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2; y sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06005648EP.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: HOFMEISTER, ARMIN, PLETTENBURG, OLIVER, PEUKERT, STEFAN, RITTER, KURT, KADEREIT,DIETER, RUF,SVEN, LOHN,MATTHIAS, IVASHCHENKO,YURI, MONECKE,PETER, DREYER,MATTHIAS, KANNT,AIMO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4725 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
- A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
- A61P27/00 A61P […] › Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos.
- C07D217/02 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas.
- C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de isoquinolina como inhibidores de Rho-cinasa.
La presente invención se refiere a derivados de isoquinolina novedosos, su preparación y su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de Rho-cinasa y/o de la fosforilación mediada por Rho-cinasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulación agonista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva unida a GDP a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activación de la cinasa Rho. Se conocen dos isoformas, la cinasa Rho 1 y la cinasa Rho 2. La cinasa Rho 2 se expresa en células del músculo liso vascular y en células endoteliales. La activación de la cinasa Rho 2 por la RhoA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio de las células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de la fosfatasa de miosina de cadena ligera y, de esta manera, a la regulación positiva de la actividad de la cadena ligera reguladora de la miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que la Rho-cinasa está implicada en la vasoconstricción, que incluye el desarrollo del tono miógeno (J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98), contracción del músculo liso bronquial (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), hipertensión, es decir hipertensión pulmonar (Heart, 91, 391-2, 2005) e hipertensión ocular (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), disfunción endotelial (Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), arteriosclerosis, reestenosis (Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), utilización de glucosa, hipertrofia cardiaca (Hypertension 2000, 35, 313-318), disfunción eréctil (Nature Medicina 2001, 7, 119-122), retinopatía, inflamación, enfermedades inmunitarias, SIDA, osteoporosis, trastorno funcional del cerebro, infección de los tubos digestivos con bacterias (WO 98/06433), desarrollo de cáncer, motilidad y proliferación del músculo liso vascular (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), motilidad y proliferación endotelial (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formación de fibras de estrés (Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), agregación plaquetaria (FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672), activación del sistema de transporte de intercambio Na/H (EMBO J. 1998, 17, 4712-4722), enfermedad de Alzheimer (Science 2003, 302, 1215-1217), activación de la aducina (J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998), y en la señalización del SREB (elemento de unión de respuesta del esterol) y sus efectos sobre el metabolismo lipídico (Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por lo tanto, un compuesto que tiene efecto inhibitorio sobre la Rho-cinasa y/o sobre la fosforilación mediada por Rho-cinasa de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina es útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que implican a la Rho-cinasa como la causa principal de la enfermedad, por ejemplo hipertensión, es decir hipertensión polmunar e hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico; angina de pecho, vasoespasmo cerebral, asma, nacimiento prematuro, hiperagregabilidad de plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD, por sus siglas en inglés), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD, por sus siglas en inglés), desarrollo de cáncer, y disfunción eréctil, o como la causa secundaria de la enfermedad, por ejemplo arteriosclerosis, insuficiencia orgánica isquémica (daño orgánico final), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca; enfermedades isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma y enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 01/64238 describe derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico unido a -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- o a -(CH2)0-6 útiles como agentes neuroprotectores.
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de infecciones causadas por Helicobacter pylori tales como por ejemplo gastritis o úlcera. Los derivados de isoquinolina están preferentemente sustituidos en posición 5 por X-[alquileno(C1-C6)]0-1-Y en el que X puede ser oxígeno e Y puede ser un grupo arilo o un grupo heterocíclico.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) describen la 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones provocadas por Helicobacter pylori. El documento US 5.480.883 describe genéricamente como inhibidores del receptor PDGF y/o EGF útiles para inhibir la proliferación celular a compuestos de la fórmula "Ar I-X-Ar II" en la que X puede ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por ejemplo Z-CH2, en el que Z puede ser O, R1 es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros un sistema de anillo heteroarilo bicíclico C5-12 opcionalmente sustituido y Ar II puede ser entre otros un sistema heterocíclico saturado monocíclico C3-7 opcionalmente sustituido.
El documento WO 03/053330 describe derivados de isoquinolina de la fórmula
en la que L2 es halógeno y R10 puede ser un grupo heterocíclicoC5-6-alquilenoC1-5 como intermedios en la síntesis de inhibidores de GSK-3.
El documento EP 1 541 559 A1 describe derivados de isoquinolina sustituidos con un anillo de piperidinilo como inhibidores de Rho cinasa.
Takami et. al. (Bioorganic Medical Chemistry 12(9), (2004). 2115-2137) describen el diseño y síntesis de inhibidores de Rho cinasa que incluyen derivados de isoquinolina sustituidos con un anillo de piperidinilo.
Una realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
en la que
R1 es
H,
alquilo (C1-C6);
R',
NH-alquilo(C1-C6),
NH-R', o
N[alquilo(C1-C6)]2;
R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6);
R3 es
H,
halógeno,
alquilo (C1-C6);
alquileno (C1-C6)-R',
OH,
O-R''
NH2,
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R4 es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C1-C6);
R',
alquileno (C1-C6)-R';
R5 es
H,
halógeno,
CN,
NO2,
alquilo (C1-C6);
alquenilo (C2-C6),
R',
alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10),
alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10),
alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10),
CH(OH)-alquilo(C1-C6),
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-alquilo(C1-C6),
NH-SO2-R',
NH-C(O)-alquilo (C1-C6),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C1-C6)]2,
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C1-C6);
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que
R1 es
H,
alquilo (C1-C6);
R',
NH-alquilo(C1-C6),
NHR', o
N[alquilo(C1-C6)]2;
R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo(C1-C6);
R3 es
H,
halógeno,
alquilo (C1-C6);
alquileno (C1-C6)-R',
OH,
O-R''
NH2,
NHR'',
NR''R'' o
NH-C(O)-R'',
R4 es
H,
halógeno,
hidroxi,
CN,
alquilo (C1-C6);
R',
alquileno (C1-C6)-R';
R5 es
H,
halógeno,
CN,
NO2,
alquilo (C1-C6);
alquenilo (C2-C6),
R'
alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10),
alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10),
alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10),
CH(OH)-alquilo(C1-C8),
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-alquilo(C1-C6),
NH-SO2-R',
NH-C(O)-alquilo (C1-C6),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C1-C6)]2,
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C1-C6);
R6 es
H,
R',
alquilo (C1-C8),
alquilo (C1-C6)-R',
alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6),
alquileno (C1-C6)-O-R',
alquileno (C1-C6)-CH[R']2,
C(O)-alquileno (C1-C6)-R',
alquilen (C1-C6)-C(O)NH2,
alquileno(C1-C6)-C(O)N-R', o
alquilen (C1-C5)-C(O)N[R']2,
R7 es
H,
halógeno,
CN,
NO2,
alquilo (C1-C6);
alquen (C2-C6)
R'
alquenileno (C2-C6)-arilo (C6-C10),
alquileno (C1-C6)-R',
CH(OH)-alquilo(C1-C6),
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-alquilo(C1-C6),
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(O)-alquilo (C1-C6),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo (C1-C6)]2,
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C1-C6);
R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
n es 1, 2, 3 ó 4; y
L es O u O-alquileno (C1-C6);
donde
R' es
cicloalquilo (C3-C8),
heterociclilo (C5-C10),
arilo (C6-C10); y
R'' es
cicloalquilo (C3-C8),
heterociclilo (C5-C10),
arilo (C6-C10),
alquilo (C1-C6);
alquileno (C1-C6)-R',
alquilen (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6),
alquileno (C1-C6)-O-R', o
alquilen(C1-C6)-NRxRy; y
en el que Rx y Ry son independientemente entre sí
alquilo (C1-C6);
heterociclilo (C5-C10),
arilo (C6-C10),
alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10),
alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10),
alquilen(C1-C4)-NH-alquilo(C1-C6),
alquilen(C1-C4)-NH[alquilo(C1-C6)]2,
alquilen(C1-C4)-N[alquil(C6-C10)]2, o
alquileno (C1-C4)-N[heterociclilo (C5-C10)]2; y
en la que en los residuos R4, R5, R7 y R8 un átomo de hidrógeno del alquilo o el alquileno opcionalmente puede estar sustituido por OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 o CON(CH3)2;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H, alquilo(C1-C6), arilo(C6-C10), NH-alquil(C1-C6), NH-aril(C6-C10) o N[alquil(C1-C6)]2.
3. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es H, alquilo(C1-C4), NH-alquil(C1-C4), N[alquil(C1-C4)]2 o NH-fenil.
4. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es H, alquilo(C1-C2) o NH-alquil(C1-C2).
5. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es H.
6. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es H, halógeno, alquileno(C1-C4)-R', O-R'' o NHR'', y en el que R' y R'' se definen como en la reivindicación 1.
7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es H o NHR''.
8. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es H; NH-heterociclil(C5-C6), preferentemente NH-heteroaril(C5-C6) que contiene uno o más átomos de N; o NH-fenil.
9. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C4).
10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 es H, Cl, F, metilo o etilo.
11. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C6).
12. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4).
13. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R4 es H.
14. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R5 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), R', NH-aril(C8-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10).
15. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), R', NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10).
16. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), NH-aril(C6-C10), alquilo(C1-C2)-aril(C6-C10) o heteroarilo (C5-C10).
17. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 16, en el que R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), R' o alquileno(C1-C6)-cicloalquil(C3-C8).
18. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C1-C4), alquenilo-(C2-C4), fenilo, ciclopropilo o heteroarilo(C5-C6).
19. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R7 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, fenilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo.
20. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el que n es 1, 2 ó 3.
21. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 20, en el que n es 1.
22. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 21, en el que R2 es H, halógeno o alquilo (C1-C4).
23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R2 es H o alquilo (C1-C4).
24. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R2 es H, alquilo (C1-C2).
25. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R6 es H, alquilo(C1-C6), R', alquileno(C1-C4)-cicloalquil(C3-C8), alquileno(C1-C4)-heterociclil(C5-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-heterociclil(C5-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-aril(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10).
26. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 25, en el que R6 es H, alquilo (C1-C6), heterociclilo (C5-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclil(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10).
27. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 26, en el que L está unido a la posición 3 o a la posición 4 del anillo de piperidina.
28. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 27, en el que L está unido a la posición 4 del anillo de piperidina.
29. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28, en el que L es O-metileno, O-etileno o preferentemente O.
30. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R1 es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), NH-alquilo (C1-C6), NH-arilo (C6-C10), o N[alquilo(C1-C6)]2;
R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6);
R3 es H, halógeno, alquileno(C1-C4)-R', O-R'' o NHR'', en el que R' y R'' se definen como en la reivindicación 1;
R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
R5 es H, alquilo(C1-C6), halógeno, CN, arilo(C6-C10), NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10), heterociclilo(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-heterociclil(C5-C10);
R6 es H, alquilo (C1-C6), R', alquileno(C1-C4)-heterociclil(C5-C10), alquileno(C1-C6)-C(O)-aril(C6-C10), alquileno(C1-C4)-C(O)-heterociclil(C5-C10), o alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10);
R7 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) o R';
R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
n es 1, 2 ó 3, y
L es O, O-metileno u O-etileno.
31. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R1 es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), NH-alquilo (C1-C6), NH-arilo (C6-C10), o N[alquilo(C1-C6)]2;
R2 es H o alquilo (C1-C4);
R3 es H, halógeno o NHR'', en el que R'' se define como más arriba;
R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4);
R5 es H, alquilo(C1-C6), halógeno, arilo(C6-C10), NH-aril(C6-C10), alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10) o heterociclil(C5-C10);
R6 es H, alquilo(C1-C6), R', alquileno(C1-C4)-heterociclil(C5-C10) o alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10);
R7 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) o R';
R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C6);
n es 1, 2 ó 3; y
L es O.
32. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
R1 es H, alquilo (C1-C4), NH-alquilo (C1-C4), N[alquilo(C1-C4)]2 o NH-fenilo;
R2 es H o alquilo (C1-C4);
R3 es H, NH-heteroarilo (C5-C6) o NH-fenilo;
R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4);
R5 es H, alquilo(C1-C4), halógeno, aril(C6-C10), NH-aril(C6-C10), alquilo(C1-C2)-aril(C6-C10) o heteroarilo(C5-C10);
R6 es H, alquilo(C1-C6), heterociclilo(C5-C10), alquileno(C1-C4)-heterociclil(C5-C10), arilo(C6-C10) o alquileno(C1-C6)-aril(C6-C10);
R7 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-C4), alquenilo(C1-C4), fenilo, ciclopropilo, heteroarilo(C5-C6);
R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C4);
n es 1; y
L es O.
33. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado del grupo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
34. El uso de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento.
35. El uso de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) y/o su sal fisiológicamente aceptable según una de las reivindicaciones 1 a 33, para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, trastorno circulatorio periférico, angina de pecho, vasoespasmo cerebral, asma, parto prematuro, hiperagregabilidad de las plaquetas, Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (PAOD), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), desarrollo de cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, insuficiencia orgánica isquémica (daño del órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, insuficiencia renal, hipertrofia orgánica, hipertrofia prostática, complicaciones de diabetes, reestenosis de vasos sanguíneos, ateroesclerosis, cáncer, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquémicas; inflamación; enfermedades autoinmunes; SIDA, osteopatía tal como osteoporosis, trastorno funcional cerebral, infección del tracto digestivo con bacterias, sepsis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, retinopatía, glaucoma o enfermedad de Alzheimer.
36. Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes y vehículos tolerados fisiológicamente y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.
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