Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4.

Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

cada uno de A, B y C se selecciona independientemente entre N, CH y C(R1);

- D-E-F- se selecciona entre el grupo que consiste en:

- C(R5)≥C(R)-N-,

- C(R)≥N-C(R)-,

- C(R)≥N-N-,

- N≥C(R)-N-,

- N≥N-N-,

- C(R)2-N≥C-,

- N(R)-C(R)≥C-,

- N(R)-N≥C-,

- O-N≥C- y

- S-N≥Cen

la que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-4,fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4,fluoroalcoxi C1-4 y acetilo;

X es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-, y X puede ser adicionalmente -S- cuando -D-E-F- es - C(R5)≥N-C(R)-;Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C3-6, arilo,heteroarilo y heterociclilo, o un análogo condensado de cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, enla que Ar2 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 y Ar1 está opcionalmente sustituido conuno a tres grupos R4; y

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4,fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2007/000689.

Solicitante: Merck Canada Inc. .

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 16711 Trans-Canada Highway Kirkland, QC H9H 3L1 CANADA.

Inventor/es: WANG, ZHAOYIN, COLUCCI, JOHN, BOYD, MICHAEL.

Fecha de Publicación: 22 de Agosto de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
A61K31/416 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
A61K31/4192 A61K 31/00 […] › 1,2,3-Triazoles.
C07D209/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
C07D209/30 C07D 209/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
C07D231/56 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
C07D235/06 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
C07D249/18 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzotriazoles.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina E, y a determinadas composiciones farmacéuticas de los mismos. De forma más particular, los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y de los opiáceos, y son antagonistas del dolor y de los efectos inflamatorios de las prostaglandinas de tipo E.

Tres artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides así como los agonistas y los antagonistas selectivos usados de manera más común: los eicosanoides: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, y Velo eds, Plenum Press, Nueva York, 1996, cap. 14, 137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; y Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573.

De este modo, los agonistas o los antagonistas selectivos de ligandos de prostaglandina, dependiendo del subtipo del receptor de prostaglandina E que se considere, tienen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a las de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales, y además, tienen efecto sobre la homeostasis vascular, la reproducción, la función gastrointestinal y el metabolismo óseo. Estos compuestos pueden tener una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en los mecanismos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que son inhibidores indiscriminados de la ciclooxigenasa. En particular, se cree que los compuestos poseen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia y una capacidad disminuida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.

En The Journal of Clinical Investigation (2002, 110, 651-658) , los estudios sugieren que la inflamación crónica en ratones inducida por la inyección de un anticuerpo de colágeno está mediada principalmente a través del subtipo EP4 de los receptores de PGE2. Los documentos de publicación de solicitud de Patente WO 96/06822 (7 de marzo, 1996) , WO 96/11902 (25 de abril, 1996) y EP 752421-A1 (08 de enero, 1997) desvelan compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas del subtipo EP4 de los receptores de PGE2. Por lo tanto los compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades o de afecciones mediadas por el receptor EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide y cáncer.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de enfermedades o de afecciones mediadas por EP4, tales como dolor agudo y crónico, osteoartritis, artritis reumatoide y cáncer. También se incluyen las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso en procedimientos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye un género de compuestos de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: cada uno de A, B y C se selecciona independientemente entre N, CH y C (R1) ; -D-E-F- se selecciona entre el grupo que consiste en:

- C (R5) =C (R) -N-, -C (R) =N-C (R) -,

- C (R) =N-N-,

- N=C (R) -N-,

- N=N-N-, 5 -C (R) 2-N=C-,

- N (R) -C (R) =C-,

- N (R) -N=C-,

- O-N=C- y

- S-N=C-

en los que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; X es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-, y X puede ser adicionalmente -S- cuando -D-E-F- es - C (R5) =N-C (R) -;

Ar1 yAr2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o un análogo condensado de cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en la que Ar2 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 y Ar1 está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R4; y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C14, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo. Los grupos R1, R2 y R4 múltiples pueden representar miembros diferentes el

grupo, es decir, un grupo R2 sustituido sobre Ar2 puede ser halo y otro grupo R2 sustituido sobre Ar2 puede ser alquilo C1-4.

Para los propósitos de la presente memoria descriptiva, el orden de -D-E-F- en los miembros listados del grupo se debería leer de izquierda a derecha. Por ejemplo, cuando -D-E-F- es -C (R5) =C (R) -N-, D corresponde a -C (R5) =, E corresponde a =C (R) - y F corresponde a -N-, de modo que el compuesto de Fórmula I es como sigue:

Dentro del género, la presente invención incluye un primer subgénero de compuestos de Fórmula I en la que R3 es metilo. También dentro del género, la presente invención incluye un segundo subgénero de compuestos de Fórmula I en la que Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R4. 30 También dentro del género, la presente invención incluye un tercer subgénero de compuestos de Fórmula I en la que Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2. También dentro del género, la presente invención incluye un cuarto subgénero de compuestos de Fórmula I en la que cada A, B y C se selecciona independientemente entre CH y C (R1) . También dentro del género, la presente invención incluye un quinto subgénero de compuestos de Fórmula Ia

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

- D-E-F- se selecciona entre el grupo que consiste en:

- C (R5) =C (R) -N-,

- C (R) =N-N-,

- N (R) -C (R) =C-, 5 -N=C (R) -N- y

- N=N-N-,

fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; X es un enlace o -CH2-; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

Dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que X es 15 CH2-.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que: cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: cloro, metilo,

trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que -D-E-F- es -C (R5) =C (R) -N-.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que -D-E-F- es -C (R) =N-N-.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que -D-E-F- es: -N (R) -C (R) =C-.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la que -D-E-F- es -N=C (R) -N-.

También dentro del quinto subgénero, la presente invención incluye una clase de compuestos de Fórmula Ia en la 30 que -D-E-F- es -N=N-N-.... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de A, B y C se selecciona independientemente entre N, CH y C (R1) ;

- D-E-F- se selecciona entre el grupo que consiste en:

- C (R5) =C (R) -N-,

- C (R) =N-C (R) -,

- C (R) =N-N-.

10. N=C (R) -N-,

- N=N-N-,

- C (R) 2-N=C-,

- N (R) -C (R) =C-,

- N (R) -N=C-.

15. O-N=C- y

- S-N=C-

en la que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4,

fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; X es un enlace, -CH2- ó -CH2-CH2-, y X puede ser adicionalmente -S- cuando -D-E-F- es - C (R5) =N-C (R) -;

Ar1 y Ar2

se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: cicloalquilo C3-6, arilo,

heteroarilo y heterociclilo, o un análogo condensado de cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en

la que Ar2 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2 y Ar1 está opcionalmente sustituido con

uno a tres grupos R4; y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R3 es metilo.

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres 30 grupos R4.

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que Ar2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R2.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que cada uno de A, B y C se selecciona independientemente entre CH y C (R1) .

6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 de Fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

- D-E-F- se selecciona entre el grupo que consiste en:

- C (R5) =C (R) -N-, 5 - C (R) =N-N-,

- N (R) -C (R) =C-,

- N=C (R) -N-, y

- N=N-N-,

en la que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-4,

fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo; X es un enlace o -CH2-; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4,

alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 y acetilo.

7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que X es -CH2-.

8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo.

9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que -D-E-F- es -C (R5) =C (R) -N-.

10. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que -D-E-F- es -C (R) =N-N-.

11. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que -D-E-F- es: N (R) -C (R) =C-.

12. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que D-E-F- es -N=C (R) -N-.

13. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que -D-E-F- es -N=N-N-.

14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

(16) ácido 4-{ (1S) -1-[ ({1-[3- (trifluorometil) bencil]-1H-indol-7-il}carbonil) amino]etil}benzoico;

(17) ácido 4-[ (1S) -1- ({[1- (3-clorobencil) -1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(18) ácido 4-{ (1S) -1-[ ({1-[3-cloro-4- (trifluorometoxi) bencil]-1H-indol-7-il}carbonil) amino]etil}benzoico;

(19) ácido 4-{ (1S) -1-[ ({1-[2- (3-clorofenil) etil]-1H-indol-7-il}carbonil) amino]etil}benzoico;

(20) ácido 4-[ (1S) -1- ({[1- (3-clorobencil) -3-metil-1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico; 35 (21) ácido 4-[ (1S) -1- ({[3-cloro-1- (3-clorobencil) -1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(22) ácido 4-[ (1S) -1- ({[3-acetil-1- (3-clorobencil) -1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(23) ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-1- (3-clorobencil) -1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(24) ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-1- (3-clorobencil) -1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(25) ácido 4-[ (1S) -1- ({[1- (3-clorobencil) -2-metil-1H-indol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico; 40 (26) ácido 4-[ (1S) -1- ({[1- (3-clorobencil) -1H-indazol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5

cloro-1- (3-clorobencil) -1H-indazol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(27) ácido 4-{ (1S) -1-[ ({3-[ (3-clorofenil) tio]-1H-indol-4-il}carbonil) amino]etil}benzoico;

(28) ácido 4-[ (1S) -1- ({[3- (3-clorobencil) -1H-indol-4-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

(29) ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-1- (3-clorobencil) -1H-benzoimidazol-7-il]carbonil}amino) etil]benzoico; y 5 (30) ácido 4-

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