DERIVADOS DE INDAZOLCARBOXAMIDA COMO AGONISTAS DE RECEPTORES 5HT4.

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 es un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5, -NR6-R7, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5 y -NR6-R7; R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1- C6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6; R7 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo o un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo A es un grupo alquileno C1-C6 y m es el número entero 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06002120IB.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.

Inventor/es: ISHIBASHI,ASAKO PFIZER GLOBAL RES.AND DEV.,NAGOYA, KAWAMURA,KIYOSHI PFIZER GLOBAL RES.& DEV.,NAGOYA, KATO,TOMOKI PFIZER GLOBAL RES. & DEV.,NAGOYA, MIHARA,SACHIKO PFIZER GLOBAL RES. & DEV.,NAGOYA, MORITA,MIKIO PFIZER GLOBAL RES. & DEV.,NAGOYA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación PCT:

  • A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P25/06 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5-HT4.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de indazol. Estos compuestos tienen actividad agonista selectiva de receptores 5-HT4. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad de receptores 5-HT4; en particular, actividad agonista de receptores 5-HT4.

En general, se encuentra que los agonistas de receptores 5-HT4 son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (véanse TIPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. y col. Med. Res. Rev. 1993, 13, 833; Gullikson G. W. y col. Drug Dev. Res.1992, 26, 405; Richard M. Eglen y col., TIPS, 1995,16, 391; Bockært J. Y col. CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. y col. Arzneim Forsch/Drug Res. 1993, 43, 913; Kaumann A. y col. Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M. N. y col. Arzneim Forsch./Drug Res. 1993, 43, 913).

El documento EP908469A1 desvela compuestos de indazol como antagonista de 5-HT4. Especialmente, como ejemplo 6 se desvelan los compuestos representados por la siguiente fórmula:


La publicación de patente internacional WO-A-05/061483 desvela agonistas y antagonistas de 5-HT4, incluyendo derivados de N-piperidin-4-ilindazol-3-carboxamida, que se dice que son periféricamente selectivos mediante inclusión de un grupo ácido de derivado del mismo.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que sean buenos candidatos de fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potencialmente al receptor de 5-HT4, a la vez que demuestran poca afinidad por otros receptores y demuestran actividad funcional como agonistas. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se eligen como diana contra receptores en el sistema nervioso central deben atravesar libremente la barrera hematoencefálica y cuando se eligen selectivamente como diana contra receptores en el sistema nervioso periférico no deben atravesar la barrera hematoencefálica. No deben ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que ser estable, no higroscópica y se formule fácilmente.

Resumen de la invención

En esta invención, ahora se ha encontrado que la sustitución en el carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo central que contiene nitrógeno mejora significativamente la estabilidad metabólica.

Por tanto, ahora se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de esta invención tienen mayor estabilidad metabólica en comparación con la técnica anterior y, por tanto, son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (en lo sucesivo estas enfermedades se denominan enfermedades de 5-HT4).

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):


en la que

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6;

R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R3 es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5, -NR6-R7, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5 y -NR6-R7;

R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;

R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6;

R7 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo o un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo

A es un grupo alquileno C1-C6 y

m es el número entero 1 ó 2.

También, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la actividad moduladora de 5-HT4; en particular, la actividad agonista de 5-HT4.

Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de 5-HT4.

También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad moduladora de 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento.

Ejemplos de condiciones mediadas por la actividad moduladora de 5-HT4 incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de 5-HT4.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):


en la que

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6;

R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6;

R3 es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5, -NR6-R7, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5 y -NR6-R7;

R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;

R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6;

R7 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo o un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo

A es un grupo alquileno C1-C6 y

m es el número entero 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R2 es un grupo alquilo C2-C4;

R3 es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto;

A es un grupo alquileno C1-C6 y

m es el número entero 1 ó 2.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

R2 es un grupo etilo o un grupo isopropilo;

R3 es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi;

A es un grupo alquileno C1-C6 y

m es el número entero 1 ó 2.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que la configuración del compuesto es como se muestra en la siguiente fórmula (I').


5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende además otro agente farmacológicamente activo.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad de receptores 5-HT4.

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea.


 

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