Derivados de imidazopiridina como agentes moduladores de la sirtuína.

Un compuesto de la fórmula:

o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

cada uno de R23 y R24 se selecciona independientemente de H, -CH3 o un grupo de solubilización;

R25 se selecciona de H o un grupo de solubilización; y

R19 es:

en donde:

cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1';

en donde:

de cero a dos de Z10, Z11, Z12 y Z13 son N;

de cero a un R20 es un grupo de solubilización; y

de cero a un R1' es un alquilo lineal o ramificado C1-C3 opcionalmente sustituido;

cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización;

R21 se selecciona de -NR1'-C(O)-, -NR1'-S(O)2-, -NR1'-C(O)-NR1'-, -NR1'-C(S)-NR1'-, -NR1'-C(S)-NR1'- 20 CR1'R'1-, -NR1'-C(O)-CR1'R'1-NR1'-, -NR1'-C(≥NR1')-NR1'-, -C(O)-NR1'-, -C(O)-NR1'-S(O)2-, -NR1'-, - CR1'R'1-, -NR1'-C(O)-CR1'≥CR1'-, -NR1'-S(O)2-NR1'-, -NR1'-C(O)-NR1'-S(O)2-, -NR1'-CR1'R'1-C(O)-NR1'-, - CR1'R'1-C(O)-NR1'-, -NR1'-C(O)-CR1'≥CR1'-CR1'R1'-, -NR1'-C(≥N-CN)-NR1'-, -NR1'-S(O)2-CR1'R'1-, -NR1'- S(O)2-CR1'R'1-CR1'R'1-, -NR1'-C(O)-CR1'R'1-CR1'R'1-, -NR1'-C(S)-NR1'-CR1'R'1-CR1'R'1-, -NR1'-C(O)-O- o -NR1'-C(O)-CR1'R1'-; y

cada R1' se selecciona independientemente de H o un alquilo lineal o ramificado C1-C3 opcionalmente sustituido; y

R31 se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con la condición de que R31 no sea 2,4-dimetoxifenilo;

en donde, cuando R1' está sustituido, R1' está sustituido con uno o más de -OH, halógeno, -ORa, -O-CORa, - CORa, -C(O)Ra, -CN, -NO2, -COOH, -COORa, -OCO2Ra, - C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -SO3H, -NH2, -NHRa, - 30 N(RaRb), -COORa, -CHO, - CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, - NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(≥NH)-NH2, -C(≥NH)-NHRa, -C(≥NH)-N(RaRb), - C(≥NRc)-NH2, -C(≥NRc)-NHRa, -C(≥NRc)- N(RaRb), -NH-C(≥NH)-NH2, -NH-C(≥NH)-NHRa, -NH-C(≥NH)- N(RaRb), -NHC(≥ NRc)-NH2, -NH-C(≥NRc)-NHRa, -NH-C(≥NRc)-N(RaRb), -NRd-C(≥NH)-NH2, - NRd-C(≥NH)- NHRa, -NRd-C(≥NH)-N(RaRb), -NRd-C(≥NRc)-NH2, -NRd-C(≥NRc)- NHRa, -NRd-C(≥NRc)-N(RaRb), -NHNH2, - 35 NHNHRa, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH≥CHRa, -CH≥CRaRb, -CRc≥CRaRb, CRc≥CHRa, -CRc≥CRaRb, - CCRa, -SH, -SOkRa, -S(O)kORa y -NH-C(≥NH)-NH2, en donde:

k es 0, 1 o 2;

cada uno de Ra-Rd es independientemente un grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, aromático o aromático sustituido;

-NRaRb, tomados juntos, pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido; y

cuando un grupo alifático o no aromático se selecciona de alquenilo o alquinilo, alquenilo es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificado o cíclico que contiene uno o más enlaces dobles y alquinilo es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificado o cíclico que contiene uno o más enlaces triples;

en donde un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencílico o grupo arilo puede tener también un grupo alifático o alifático sustituido como un sustituyente; un grupo alifático sustituido puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, un anillo heterocíclico no aromático sustituido, grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como un sustituyente; y un grupo heterocíclico no aromático, alifático, sustituido, grupo arilo sustituido, o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente.

Derivados de imidazopiridina como agentes moduladores de la sirtuína

Antecedentes La familia de genes de regulador de información silenciosa (SIR) representa un grupo de genes altamente conservado presente en los genomas de organismos en intervalos que van desde arqueobacterias hasta una variedad de eucariotas (Fr y e, 2000) . Las proteínas SIR codificadas están involucradas en diversos procesos, desde la regulación de silenciamiento de genes hasta la reparación de ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de genes SIR muestran una alta conservación de secuencia en un dominio nuclear de 250 aminoácidos. Un gen de esta familia bien caracterizado es el SIR2 de S. cerevisiae, el cual está involucrado en el silenciamiento del locus HM que contiene información que especifica el tipo de apareamiento de la levadura, los efectos de la posición del telómero y el envejecimiento celular (Guarente, 1999; Kaeberlein y col., 1999; Shore, 2000) . La proteína Sir2 de la levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas (revisadas en Guarente, 2000, Shore, 2000) . La homóloga de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) – ADP – ribosil transferasa, (Tsang y Escalante–Semerena, 1998) .

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que usa NAD como un cosustrato (Imai y col., 2000; Moazed, 2001; Smith y col., 2000; Tanner y col., 2000; Tanny y Moazed, 2001) . A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están involucradas en el silenciamiento de genes, Sir2 no es sensible a los inhibidores de desacetilasas de clase I y de clase II, como la tricostatina A (TSA) (Imai y col., 2000; Landr y y col., 2000a; Smith y col., 2000) .

La desacetilación de la acetil–lisina por Sir2 está estrechamente acoplada a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un nuevo compuesto de acetil–ADP ribosa (Tanner y col., 2000; Landr y y col., 2000b; Tanny y Moazed, 2001) . La actividad desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial por sus funciones, las cuales pueden conectar su papel biológico con el metabolismo celular en la levadura (Guarente, 2000; Imai y col., 2000; Un y col., 2000; Smith y col., 2000) . Los homólogos de Sir2 de mamífero tienen actividad histona desacetilasa dependiente de NAD (Imai y col., 2000; Smith y col., 2000) . La mayor parte de la información sobre las funciones mediadas por Sir2 proviene de los estudios en levadura (Gartenberg, 2000; Gottschling, 2000) .

Estudios bioquímicos han mostrado que Sir2 puede desacetilar rápidamente las colas amino–terminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1–O–acetil – ADP – ribosa y nicotinamida. Cepas con copias adicionales de Sir2 despliegan un silenciamiento de ADNr aumentado y una vida útil un 30 % más larga. Recientemente se ha mostrado que copias adicionales del homólogo de SIR2 de C. elegans, sir–2.1, y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan en gran medida la vida útil en esos organismos. Esto implica que la ruta reguladora dependiente de Sir2 para el envejecimiento se inició en forma temprana en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud de un organismo y su resistencia al estrés para aumentar la oportunidad de sobrevivir a las adversidades.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 que se conserva en procariotas y eucariotas (P. Onyango y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 99: 13653–13658 (2002) ) . La proteína SIRT3 tiene como objetivo las crestas mitocondriales por un dominio único localizado en el extremo N–terminal. SIRT3 tiene actividad proteína desacetilasa dependiente de NAD

+ y se expresa de forma ubicua, en particular en los tejidos metabólicamente activos. Después de la transferencia a la mitocondria, se cree que SIRT3 se escinde para dar una forma activa más pequeña por una peptidasa de procesamiento matricial mitocondrial. (MPP) (B. Schwer y col., J. Cell Biol. 158: 647–657 (2002) ) .

Se ha sabido desde hace más de 70 años que la restricción calórica mejora la salud y prolonga la vida útil de los mamíferos (Masoro, 2000) . La vida útil de levaduras, al igual que el de los metazoarios, se ve prolongado también por intervenciones que semejan restricción calórica, tales como baja glucosa. El descubrimiento de que tanto las moscas como las levaduras que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo cuando están sometidas a restricción calórica, evidencia que los genes SIR2 son mediadores de los efectos benéficos sobre la salud de esta dieta (Anderson y col., 2003; Helfand y Rogina, 2004) . Además, las mutaciones que reducen la actividad de la ruta dependiente de cAMP (adenosina 3’, 5’–monofosfato) (PKA) sensible a glucosa de levadura prolongan la vida útil de células tipo salvaje, pero no de cepas sir2 mutantes, lo que muestra que es probable que SIR2 sea un componente clave aguas abajo de la ruta de restricción calórica (Lin y col., 2001) .

Porcu y col., 2005, 2, págs. 94–103, Trends in Pharmacological Sciences, describe una visión de conjunto de unos compuestos que se conocen como moduladores de la sirtuína. Los documentos JP 4–191736, WO2003066099, WO2003103648, WO2006122011, WO2006114274 y WO2006070198 describen varios compuestos de imidazo[1, 2– a]piridina.

Compendio En la presente memoria se proporcionan compuestos moduladores de la sirtuína novedosos y composiciones de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula:

o una sal del mismo, en donde: cada uno de R23 y R24 se selecciona independientemente de H, –CH3 o un grupo de solubilización; R25 se selecciona de H o un grupo de solubilización; y

R19

es:

en donde: cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’; en donde: de cero a dos de Z10, Z11, Z12 y Z13 son N; de cero a un R20 es un grupo de solubilización; y de cero a un R1’ es un alquilo lineal o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización;

R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’– CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’R’1–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1’–, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, – CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R’1–C (O) –NR1’–, – CR1’R’1–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R’1–, –NR1’– S (O) 2–CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (S) –NR1’–CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –O– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–; y cada R1’ se selecciona independientemente de H o un alquilo lineal o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; en donde, cuando R1’ está sustituido, R1’ está sustituido con uno o más de –OH, halógeno, –ORa, –O–CORa, – CORa, –C (O) Ra, –CN, –NO2, –COOH, –COORa, –OCO2Ra, – C (O) NRaRb, –OC (O) NRaRb, –SO3H, –NH2, –NHRa, – N (RaRb) , –COORa, –CHO, – CONH2, –CONHRa, –CON (RaRb) , –NHCORa, –NRCORa, –NHCONH2, –NHCONRaH, – NHCON (RaRb) , –NRcCONH2, –NRcCONRaH, –NRcCON (RaRb) , –C (=NH) –NH2, –C (=NH) –NHRa, –C (=NH) –N (RaRb) , – C (=NRc) –NH2, –C (=NRc) –NHRa, –C (=NRc) –N (RaRb) , –NH–C (=NH) –NH2, –NH–C (=NH) –NHRa, –NH–C (=NH) – N (RaRb) , –NHC (= NRc) –NH2,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada uno de R23 y R24 se selecciona independientemente de H, –CH3 o un grupo de solubilización; R25 se selecciona de H o un grupo de solubilización; y

R19

es:

en donde: cada Z10, Z11, Z12 y Z13 se selecciona independientemente de N, CR20, o CR1’;

en donde: de cero a dos de Z10, Z11, Z12 y Z13 son N; de cero a un R20 es un grupo de solubilización; y de cero a un R1’ es un alquilo lineal o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; cada R20 se selecciona independientemente de H o un grupo de solubilización;

R21

se selecciona de –NR1’–C (O) –, –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’–, –NR1’–C (S) –NR1’– CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’R’1–NR1’–, –NR1’–C (=NR1’) –NR1’–, –C (O) –NR1’–, –C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–, – CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–, –NR1’–S (O) 2–NR1’–, –NR1’–C (O) –NR1’–S (O) 2–, –NR1’–CR1’R’1–C (O) –NR1’–, – CR1’R’1–C (O) –NR1’–, –NR1’–C (O) –CR1’=CR1’–CR1’R1’–, –NR1’–C (=N–CN) –NR1’–, –NR1’–S (O) 2–CR1’R’1–, –NR1’– S (O) 2–CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (S) –NR1’–CR1’R’1–CR1’R’1–, –NR1’–C (O) –O– o –NR1’–C (O) –CR1’R1’–; y cada R1’ se selecciona independientemente de H o un alquilo lineal o ramificado C1–C3 opcionalmente sustituido; y R31 se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, con la condición de que R31 no sea 2, 4–dimetoxifenilo; en donde, cuando R1’ está sustituido, R1’ está sustituido con uno o más de –OH, halógeno, –ORa, –O–CORa, – CORa, –C (O) Ra, –CN, –NO2, –COOH, –COORa, –OCO2Ra, – C (O) NRaRb, –OC (O) NRaRb, –SO3H, –NH2, –NHRa, – N (RaRb) , –COORa, –CHO, – CONH2, –CONHRa, –CON (RaRb) , –NHCORa, –NRCORa, –NHCONH2, –NHCONRaH, – NHCON (RaRb) , –NRcCONH2, –NRcCONRaH, –NRcCON (RaRb) , –C (=NH) –NH2, –C (=NH) –NHRa, –C (=NH) –N (RaRb) , – C (=NRc) –NH2, –C (=NRc) –NHRa, –C (=NRc) – N (RaRb) , –NH–C (=NH) –NH2, –NH–C (=NH) –NHRa, –NH–C (=NH) – N (RaRb) , –NHC (= NRc) –NH2, –NH–C (=NRc) –NHRa, –NH–C (=NRc) –N (RaRb) , –NRd–C (=NH) –NH2, – NRd–C (=NH) – NHRa, –NRd–C (=NH) –N (RaRb) , –NRd–C (=NRc) –NH2, –NRd–C (=NRc) – NHRa, –NRd–C (=NRc) –N (RaRb) , –NHNH2, – NHNHRa, –SO2NH2, –SO2NHRa, –SO2NRaRb, –CH=CHRa, –CH=CRaRb, –CRc=CRaRb, CRc=CHRa, –CRc=CRaRb, – CCRa, –SH, –SOkRa, –S (O) kORa y –NH–C (=NH) –NH2, en donde: k es 0, 1 o 2; cada uno de Ra–Rd es independientemente un grupo alifático, alifático sustituido, bencilo, bencilo sustituido, aromático o aromático sustituido; –NRaRb, tomados juntos, pueden formar también un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido; y cuando un grupo alifático o no aromático se selecciona de alquenilo o alquinilo, alquenilo es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificado o cíclico que contiene uno o más enlaces dobles y alquinilo es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal, ramificado o cíclico que contiene uno o más enlaces triples; en donde un grupo heterocíclico no aromático, grupo bencílico o grupo arilo puede tener también un grupo alifático o alifático sustituido como un sustituyente; un grupo alifático sustituido puede tener también un anillo heterocíclico no aromático, un anillo heterocíclico no aromático sustituido, grupo bencilo, bencilo sustituido, arilo o arilo sustituido como un sustituyente; y un grupo heterocíclico no aromático, alifático, sustituido, grupo arilo sustituido, o bencilo sustituido puede tener más de un sustituyente.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R21 se selecciona de –NR1’–C (O) – y –C (O) –NR1’–.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde R25 se selecciona de H, –CH2–N (CH3) 2, o

4. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde R23 y R24 son H.

5. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde R19 se selecciona de fenilo o piridilo.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R19 es opcionalmente fenilo sustituido.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho fenilo está sustituido opcionalmente con:

a) hasta tres grupos –O–CH3; o b) un grupo –N (CH3) 2.

8. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde R21 es –NH–C (O) –.

9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1–8.

10. Una composición farmacéutica: A) para promover la supervivencia de una célula eucariota; B) para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno asociado con muerte celular o envejecimiento en un sujeto; C) para el tratamiento o la prevención de resistencia a insulina, un síndrome metabólico, diabetes, o complicaciones de los mismos, o para aumentar la sensibilidad a insulina en un sujeto; D) para reducir el peso de un sujeto, o prevenir la ganancia de peso en un sujeto; E) para la prevención de la diferenciación de un preadipocito; F) para prolongar la vida útil de un sujeto; G) para el tratamiento o la prevención de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto; H) para el tratamiento o la prevención de un trastorno de coagulación sanguínea en un sujeto; I) para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno ocular; J) para el tratamiento o la prevención de neuropatía inducida por quimioterapia; K) para el tratamiento o la prevención de neuropatía asociada con un acontecimiento o una enfermedad isquémicos; L) para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de poliglutamina; M) para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un sujeto que se beneficiaría de actividad mitocondrial aumentada; N) para potenciar el rendimiento motor o la resistencia muscular; O) para el tratamiento o la prevención de un estado en donde el rendimiento motor o la resistencia muscular están reducidos; P) para el tratamiento o la prevención de daño en el tejido muscular asociado con hipoxia o isquemia; o Q) para aumentar los niveles de ATP en los músculos en un sujeto; que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1–8.

11. La composición según la reivindicación 10, opción C, para el tratamiento o la prevención de resistencia a insulina, un síndrome metabólico, diabetes, o complicaciones de los mismos, o para aumentar la sensibilidad a insulina en un sujeto.

12. La composición según la reivindicación 10, opción D, para reducir el peso de un sujeto, o prevenir la ganancia de peso en un sujeto.

13. La composición según la reivindicación 10, opción I, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno ocular.

14. La composición según la reivindicación 13, en donde la enfermedad o el trastorno ocular es deficiencia de la visión, glaucoma, neuritis óptica, degeneración macular, o neuropatía óptica isquémica anterior.