Derivados de imidazol como inhibidores de la caseína quinasa.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o sus sales farmacéuticamente aceptables en la que:

A es un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno o, alternativamente, A 5 se puede condensar directamente con el anillo al cual está unido mediante R1;

L es alquilo C1-3;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-4;

cada R2 es en cada caso alquilo C1-3, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-3 o ciano;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-4;

R4 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros con de 1 a 3 heteroátomos, sustituidos dado el caso con de 1 a 3 sustituyentes R7;

R5 es hidrógeno o -N(R8)2;

R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3;

cada R7 15 es independientemente halógeno, -(CH2)t-F, alquilo C1-3, -CF3, -(CH2)t-cicloalquilo C3-4, -(CH2)t-O-alquilo C1- 3, -(CH2)t-ciano o -(CH2)t-hidroxi;

Z es N o CR9;

cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;

R9 es hidrógeno, alquilo C1-3 o halógeno;

m es 0, 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

t es 0, 1 o 2.

Derivados de imidazol como inhibidores de la caseína quinasa Campo de la invención La presente invención se refiere en general a agentes farmacéuticos útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos asociados con el sistema nervioso central. Más particularmente, la presente invención comprende compuestos para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o trastorno mejorado por la inhibición de la actividad de la caseína quinasa I delta (CK1δ) o CK1 épsilon (CK1ε) mediante la administración de una serie de compuestos de imidazol sustituidos. Más específicamente, la invención se refiere a 4-aril-5-heteroaril1-heterocicloalquil-imidazoles y análogos relacionados que son inhibidores de la forsforilación de la CK1δ o la CK1ε humanas.

Antecedentes de la invención El reloj circadiano relaciona nuestros ciclos diarios de sueño y actividad con el ambiente externo. La alteración de la regulación del reloj está implicada en numerosos trastornos humanos, entre los que se incluyen depresión, trastorno afectivo estacional, y trastornos metabólicos. Los ritmos circadianos están controlados en mamíferos por el reloj principal localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (Antle y Silver, Trends Meurosci 28: 145-151) . A nivel celular, los acontecimientos moleculares que respaldan el ciclo del reloj se describen mediante el aumento y la disminución regular de los ARNm y las proteínas que definen los bucles de retroalimentación, lo que tiene como resultado ciclos de aproximadamente 24 horas. El núcleo supraquiasmático está regulado, o impelido, principalmente, de manera directa, por la luz a través del tracto retinohipotalámico. Los resultados del ciclo del núcleo supraquiasmático, no completamente identificados, regulan los múltiples ritmos posteriores, tales como los del sueño y el despertar, la temperatura del cuerpo y la secreción hormonal (Ko y Takahashi, Hum Mol Gen 15: R271-R277) . Además, enfermedades tales como la depresión, el trastorno afectivo estacional, y los trastornos metabólicos, pueden tener un origen circadiano (Barnard y Nolan, PLoS Genet. mayo de 2008; 4 (5) : e1000040.) .

La fosforilación de las proteínas del reloj circadiano es un elemento esencial en el control del ritmo cíclico del reloj. CK1ε y CK1δ están estrechamente relacionadas con las Ser-Thr proteína quinasas que sirven como reguladores clave del reloj, como demuestran las mutaciones en cada una en mamíferos que alteran drásticamente el periodo circadiano. (Lowrey y col., Science 288: 483-492) . Por tanto, los inhibidores de CK1δ/ε tienen utilidad en el tratamiento de los trastornos circadianos. De esta manera, es un objeto de la presente invención proporcionar una series de 4-aril-5-heteroaril-1-heterocicloalquil-imidazoles y análogos relacionados que sean inhibidores de CK1δ o CK1ε. Este objeto y otros objetos de la presente invención resultarán evidentes a partir de la discusión detallada de la invención que sigue a continuación.

Los documentos US 6 096 739 y O 95/02591 divulgan imidazoles 1, 4, 5-sustituidos capaces de inhibir las citocinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, y, por tanto, de utilidad en terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas tales como artritis reumatoide, shock séptico, asma, EPOC, enfermedad de Crohn etc.

El artículo de JL Adams y col., en Bioorg. & Med. Chem. Letters, vol. 11, nº 21, 2001-11-05, páginas 2867 2870 divulga determinados derivados de pirimidin-4-imidazol como inhibidores de p38 que pueden, por consiguiente, tener algún efecto beneficioso en el tratamiento de, por ejemplo, la artritis reumatoide y el shock séptico.

No obstante, ninguno de estos documentos divulga compuestos que tengan actividad inhibidora de CK15 o CK1£ y, por tanto, que sean útiles en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo o trastornos del sueño.

Resumen de la invención La invención está dirigida a compuestos, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la estructura de fórmula I:

en la que A es un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno, o, alternativamente, A se puede condensar directamente con el anillo al cual se une mediante R1;

L es alquilo C1-3; R1 es hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-4; cada R2 es independientemente alquilo C1-3, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-3, o ciano; R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, o cicloalquilo C3-4;

R4

es un heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes R7; R5 es hidrógeno o –N (R8) 2; R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3; cada R7 es independientemente halógeno, - (CH2) t-F, alquilo C1-3, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo C3-4, - (CH2) t-O-alquilo C110 3, - (CH2) t-ciano o – (CH2) t-hidroxi; Z es No CR9; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R9 es hidrógeno, alquilo C1-3, o halógeno; m es 0, 1 o 2; 15 n es 0, 1, o 2; q es 1, 2, o 3; t es 0, 1 o 2; o sus sales farmacéuticamente aceptables En una realización de la invención, A es un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y

está unido al anillo N;

L es alquilo C1

cada R2 es independientemente alquilo C1-3, o flúor;

cada R7 es independientemente halógeno, - (CH2) t-F, -CF3, alquilo C1-3, - (CH2) t-cicloalquilo C3-4, o – (CH2) t-O-alquilo C1-3; 25 En otra realización de la invención, los compuestos tienen la estructura de fórmula Ia:

en la que L es alquilo C1-3; R1 es alquilo C1-3, o cicloalquilo C3-4; cada R2 es independientemente alquilo C1-3, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-3, o ciano;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, o cicloalquilo C3-4; R4

es un heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R7; R5 es hidrógeno o N (R8) 2;

R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3; cada R7 es independientemente halógeno, - (CH2) t-Fq, alquilo C1-3, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo C3-4, - (CH2) t-Oalquilo C1-3, - (CH2) t-ciano o – (CH2) t-hidroxilo:

Z es No CR9; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R9 es hidrógeno, alquilo C1-3, o halógeno; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; q es 1, 2 o 3; t es 0, 1 o 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra realización de la invención, A es un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, y m = 0. En otra realización de la invención, A es un heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, en el que dicho heterocicloalquilo es azetidina y

está unido al anillo N de la azetidina, y m es 0.

En otra realización de la invención, A es heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, en el que dicho heterocicloalquilo es pirrolidina y

está unido al anillo N de la pirrolidina, y m es 0.

En otra realización de la invención, A es heterocicloalquilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, en el que dicho heterocicloalquilo y

está unido al anillo N de la piperidina, y m = 0.

En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, n es uno y R7 es halógeno o alquilo C1-3. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, n es uno y R7 es alquilo C1-3. En cualquiera de las realizaciones descritas, n es uno y R7 es halógeno. En un ejemplo de esta realización, R7 es flúor.

En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o –N (R8) 2. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que es hidrógeno. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es hidrógeno y R5 es –N (R8) 2; en el que cada R8 es hidrógeno. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es hidrógeno y R5 es –N (R8) 2; en el que cada R8 es alquilo C1-3. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es hidrógeno y R5 es –N (R8) 2; en el que uno de R8 es alquilo C1-3, y el otro

R8 es hidrógeno.

En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es alquilo C1-3 y R5 es hidrógeno o –N (R8) 2. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es alquilo C1-3 y R5 es hidrógeno. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es alquilo C1-3 y R5 es –N (R8) 2. En cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, Z es –CR9; en el que R9 es alquilo C1-3 y R5 es –N (R8)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o sus sales farmacéuticamente aceptables en la que:

A es un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno o, alternativamente, A se puede condensar directamente con el anillo al cual está unido mediante R1; L es alquilo C1-3; R1 es hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-4; cada R2 es en cada caso alquilo C1-3, flúor, hidroxilo, alcoxi C1-3 o ciano;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-4; R4

es un heteroarilo de 5 a 10 miembros con de 1 a 3 heteroátomos, sustituidos dado el caso con de 1 a 3 sustituyentes R7; R5 es hidrógeno o –N (R8) 2; R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3; 15 cada R7 es independientemente halógeno, - (CH2) t-F, alquilo C1-3, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo C3-4, - (CH2) t-O-alquilo C13, - (CH2) t-ciano o – (CH2) t-hidroxi; Z es No CR9; cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3; R9 es hidrógeno, alquilo C1-3 o halógeno; 20 m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que A es un 25 heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno y

está unido al anillo N; L es alquilo C1 cada R2 es independientemente alquilo C1-3 o flúor;

cada R7 es independientemente halógeno, - (CH2) t-F, alquilo C1-3, -CF3, - (CH2) t-cicloalquilo C3-4 o – (CH2) t-O-alquilo C1-3.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que A es un heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene nitrógeno,

siendo dicho heterocicloalquilo pirrolidina y

está unido al anillo N de la pirrolidina y m es cero.

4. un compuesto según la reivindicación 2 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que A es un heterocicloalquilo de 6 miembros que contiene nitrógeno,

siendo dicho heterocicloalquilo piperidina y

está unido al anillo N de la piperidina y m es cero.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que n es 1 y R7 es flúor.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que Z es N y R5 es –N (R8) 2, en el que cada R8 es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que R4 es un heteroarilo de 5 miembros en donde dicho heteroarilo es un isoxazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R7 y t es cero.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que R3 es hidrógeno o alquilo C1-3.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona de: 4-{4- (4-Fluorofenil) -1-[1- (pirimidin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-{4- (4-Fluorofenil) -1-[1- (isoxazol-3-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-{4- (4-Fluorofenil) -1-[1- (isoxazol-3-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}-N-metilpirimidin-2-amina; 4-{4- (4-Fluorofenil) -1-[1- (isoxazol-3-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidina; 4-{4- (4-Fluorofenil) -1-[1- (isoxazol-3-ilmetil) pirrolidin-3-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 2-{[4- (4-fenil-5-pirimidin-4-il-1H-imidazol-1-il) piperidin-1-il]metil}pirimidina; N-Metil-4-{4-fenil-1-[1- (pirimidin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-{1-[1- (Isoxazol-3-ilmetil) piperidin-4-il]-4-fenil-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-{1-[1- (isoxazol-3-ilmetil) piperidin-4-il]-4-fenil-1H-imidazol-5-il}-N-metilpirimidin-2-amina; 4-{4- (4-fluorofenil) -1-[1- (1, 3-tiazol-5-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina; 4-[4- (4-fluorofenil) -1-{1-[ (2-metilpiridin-4-il) metil]piperidin-4-il}-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina; y

4. {4- (4-fluorofenil) -1-[1- (piridazin-4-ilmetil) piperidin-4-il]-1H-imidazol-5-il}pirimidin-2-amina,

4. [4- (4-fluorofenil) -1-{1-