DERIVADOS DE HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS.

Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I) para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoamino oxidasas (MAO) y/o la peroxidación lipídica y/o para actuar como moduladores de los canales sódicos. También tiene por objeto, como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I), definida más adelante. Además, se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I). Los compuestos mencionados anteriormente presentan frecuentemente 2 o 3 de las actividades mencionadas anteriormente, las cuales les confieren propiedades farmacológicas ventajosas. En efecto, teniendo en cuenta la función potencial de las MAO y de las ROS («reactive oxigen species» o especies reactivas del oxígeno, en el origen de la peroxidación lipídica) en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que se corresponden con la fórmula general (I), pueden producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en donde estas enzimas y/o estas especies de radicales están implicadas. Principalmente: trastornos del sistema nervioso central o periférico, como por ejemplo enfermedades neurológicas entre las que se puede citar principalmente la enfermedad de Parkinson, traumatismos cerebrales o de la médula espi- nal, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la epilepsia, el envejecimiento, la demencia senil, la en- fermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, el dolor; la esquizofrenia, depresiones, psicosis; trastornos de la memoria y del humor; patologías, como por ejemplo, la migraña; trastornos del comportamiento, la bulimia y la anorexia; enfermedades autoinmunes y víricas como por ejemplo el lupus, el SIDA, infecciones parasitarias y víricas, la diabetes y sus complicaciones, la esclerosis en placas, la adicción a sustancias tóxicas; patologías inflamatorias y proliferativas; y más generalmente todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva de ROS y/o una participación de las MAO. Todas estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) así como la implicación de las MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9ª ed., 1995, 431-519). La ventaja de una combinación de las actividades inhibidoras de la MAO e inhibidora de la peroxidación lipídica, está bien ilustrada, por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson. Esta patología se caracteriza por una pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada, cuya causa estaría ligada en parte a un estrés oxidativo debido a las ROS. La dopamina exógena que proviene de la L Dopa, se utiliza en la terapéutica para mantener niveles sufi- cientes de dopamina. Los inhibidores de la MAO también se utilizan con la L Dopa para evitar su degradación me- tabólica, pero no actúan sobre las ROS. Los compuestos que actúan a la vez sobre las MAO y las ROS tendrán, por lo tanto, cierta ventaja. Por otro lado, el carácter modulador de los canales sódicos es muy útil para indicaciones terapéuticas, tales como: el tratamiento o la prevención del dolor, y principalmente: los dolores post-operatorios, la migraña, los dolores neuropáticos, tales como la neuralgia del trigémino, el dolor post-herpético, las neuropatías diabéticas, las neuralgias glosofaríngeas, las radiculopatías y las neuropatías asociadas con infiltraciones metastásicas, la adiposis dolorosa y los dolores ligados a quemaduras, 2   los dolores centrales como consecuencia de accidentes cerebrovasculares, lesiones talámicas y esclerosis en placas, y los dolores crónicos inflamatorios o asociados a un cáncer; el tratamiento de la epilepsia; el tratamiento de trastornos relacionados con la neurodegeneración y en particular: los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cerebral, y las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica; el tratamiento de trastornos bipolares y del síndrome de colon irritable. Las ventajas concretas de la presencia en un compuesto de al menos una de estas actividades, se desprenden claramente de lo anterior. El documento de solicitud de patente europea EP 432 740 describe derivados de hidroxifeniltiazoles, que pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular las enfermedades reumáticas. Estos derivados de los hidroxifeniltiazoles muestran unas propiedades captadoras de radicales libres e inhibidoras del metabolismo del ácido araquidónico (inhiben la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa). Otros derivados de los hidroxifeniltiazoles o los hidroxifeniloxazoles se describen en el documento de solicitud de patente PCT WO 99/09829. Estos poseen propiedades analgésicas. Un cierto número de derivados de imidazoles con estructuras parecidas o idénticas a las de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención, se han descrito por otro lado por el solicitante en el documento de solicitud de patente PCT WO 99/64401, como agonistas o antagonistas de la somatostatina. Dichos derivados de 'imidazoles poseen, sin embargo, propiedades terapéuticas en dominios diferentes a los indicados anteriormente (la supresión de la hormona de crecimiento y el tratamiento de la acromegalia, el tratamiento de la restenosis, la inhibición de la secreción de ácido gástrico y la prevención de hemorragias gastrointestinales principalmente). Además, los compuestos de fórmula general (A1) en la que R1 representa uno de los radicales arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes escogidos independientemente entre un átomo de halógeno, el radical CF3, CN, OH, alquilo o alcoxi, SO2R9 en donde R9 representa NH2 o NHCH3; X representa NR2, representando R2 H o alquilo; Y representa N o CR3; Z representa CR3 o N; con la condición, sin embargo, de que Y y Z no sean ambos CR3 o N al mismo tiempo; 3   R3 representa H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo o fenilo sustituido eventualmente por 1 a 3 sustituyentes escogidos entre H, CF3, CN, SO2NH2, OH, alquilo o alcoxi; m representa 0, 1 o 2; R4 representa H o alquilo; cuando Z representa CR3, entonces R3 y R4 pueden representar juntos también -(CH2)n1-, en donde n1 es un número entero de 2 a 4, o R2 y R4 también pueden representar juntos -(CH2)n2-, en donde n2 es un número entero de 2 a 4; R5 y R6 representan independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; pudiendo representar también NR5R6 juntos (principalmente): - el radical 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolil) sustituido eventualmente, - un radical en donde R7 representa uno de los radicales fenilo, bencilo o fenetilo, en donde el ciclo fenilo puede estar sustituido; - un radical en donde p es un número entero de 1 a 3, W es N y R8 representa H, CF3, uno de los radicales fenilo, piridilo o pirimidinilo, sustituidos eventualmente 1 a 2 veces con radicales escogidos entre halógeno, OH, alquilo o alcoxi, o W es CH y R8 representa fenilo sustituido eventualmente, o aralquilo sustituido eventualmente en el grupo arilo; se han descrito en el documento de solicitud de patente PCT WO 96/16040 como agonistas parciales o antagonistas de sub-receptores de la dopamina del cerebro o como formas profármaco de tales agonistas parciales o antagonistas. Estos compuestos presentarían por tanto propiedades interesantes para el diagnóstico y el tratamiento de trastornos afectivos, tales como la esquizofrenia y la depresión, así como ciertos trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson. De igual manera se ha descrito en el documento de solicitud de patente PCT WO 98/27108 que ciertas amidas de fórmula general (A2) en la que R1 representa principalmente un radical alquilo, fenilo sustituido eventualmente, o arilo heterocíclico sustituido eventualmente; R2 representa H o fenilalquilo; 4   R4 representa H, quinolilo, 3-4-metilendioxifenilo o uno de los radicales fenilo o piridilo, sustituidos eventualmente con uno o varios radicales escogidos particularmente entre alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi protegido eventualmente, amino, alquilamino, dialquilamino; R5 representa H o un radical imidazolilo, fenilo, nitrofenilo, fenilalquilo, o incluso un radical -CO-N(R7)(R8), en donde R7 y R8 representan independientemente H, fenilo, fenilalquilo, alquilo o alcoxi; o R4 y R5 en combinación forman un grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH-; Y es un radical fenileno sustituido con un radical fenilo, fenoxi o fenilalcoxi, o un grupo de fórmula -CH(R3)-, en la que R3 representa H o un radical de fórmula -(CH2)n-R6, en la que R6 representa un radical hidroxi... [Seguir leyendo]

en forma racémica, enantiomérica o cualquier combinación de estas formas, en donde Het es un heterociclo con 5 miembros que comprende 2 heteroátomos y de forma que la fórmula general (I) se corresponde exclusivamente a una de las subfórmulas siguientes: en las que A representa un radical en donde Q representa un radical fenilo sustituido eventualmente con uno o varios sustituyentes escogidos independientemente entre un átomo de halógeno, un radical OH, ciano, nitro, alquilo, alcoxi o -NR 10 R 11 y un grupo de dos sustituyentes que representan juntos un radical metilendioxi o etilendioxi, R 10 y R 11 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R 19 , R 20 y R 21 representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR 26 , o un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, ciano, nitro, R 26 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, X representa S o NR 38 , R 38 representa un átomo de hidrógeno, R 1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, alenilo, alenilalquilo, alquinilo, cianoalquilo, -(CH2),-Z 1 R 39 , -(CH2)g-COR 40 , -(CH2)g- NHCOR 70 , arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo, el grupo arilo de los radicales arilo, aralquilo, arilcarbonilo, heteroarilalquilo o aralquilcarbonilo está el mismo sustituido eventualmente por uno o varios sustituyentes escogidos entre el grupo constituido por radicales alquilo, halógeno, alcoxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, -(CH2)k-Z 2 R 39 o -(CH2)k-COR 40 , Z 1 y Z 2 representan un enlace, -O-, -NR 41 - o -S-, R 39 y R 41 representan, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo, R 40 representa, independientemente cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo, cianoalquilo, alcoxi o NR 42 R 43 , R 42 y R 43 representan, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alenilo, alenilalquilo, alquenilo, alquinilo o cianoalquilo, 71   y R 2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, trifluorometilalquilo o -(CH2)g-NHCOR 71 , o además uno de los radicales aralquilo o heteroarilalquilo sustituidos eventualmente en el grupo arilo o heteroarilo por uno o varios grupos escogidos independientemente entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino o dialquilamino, R 70 y R 71 representan independientemente un radical alquilo o alcoxi; o bien R 1 y R 2 , juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros; B representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; Q representa uno de los radicales NR 46 R 47 o OR 48 , en los que: R 46 y R 47 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo, cianoalquilo, -(CH2)g-Z 4 R 50 , -(CH2)k-COR 51 , -(CH2)k-COOR 51 , -(CH2)k- CONHR 51 o -SO2R 51 , o además un radical escogido entre los radicales arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo y en particular piridinilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo, el grupo arilo o heteroarilo de dichos radicales arilo, aralquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilimino, aralquilcarbonilo, heteroarilo, piridinilalquilo o piridinilcarbonilo está sustituido eventualmente por uno o varios de los sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, ciano, cianoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, - (CH2)k-Z 5 R 50 , -(CH2)k-COR 51 y -(CH2)k-COOR 51 , Z 4 y Z 5 representan un enlace, -O-, -NR 52 - o -S-, R 50 y R 52 , representan, independientemente cada vez que intervienen, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo, R 51 representa, independientemente cada vez que interviene, un átomo de hidrógeno, uno de los radicales cicloalquilo o cicloalquilalquilo en donde el radical cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos de carbono, un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo o NR 58 R 59 , o también un radical arilo o aralquilo, pudiendo estar sustituido dicho radical arilo o aralquilo por uno varios sustituyentes escogidos independientemente entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi, R 58 y R 59 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alenilo, alenilalquilo o cianoalquilo, g y p, cada vez que intervienen, son independientemente números enteros de 1 a 6, y k y n, cada vez que intervienen, son independientemente números enteros de 0 a 6; y R 48 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquinilo o cianoalquilo; o bien sales de tales compuestos. 2. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, caracterizado porque se trata de un compuesto o una de sus sales escogidas entre: 2-(4-[1,1-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de butilo; N-[2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etil]-1-butanosulfonamida; 4-[2-(2-{[butilamino)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; N-bencil-N-[(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)metil]-1-hexanamina; N-bencil(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina; (R,S)-4-(2-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (R,S)-N-bencil-l-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina; (4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)metilcarbamato de butilo 4-(2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina; N,N-dibencil(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina; 4-(2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 72 73 4-(2- {(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-ciclohexiletil}-1H imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (1R)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-2-ciclohexiletanamina; (4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-N-metilmetanamina; 2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H imidazol-2-il)etanamina; N-bencil-2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etanamina; 4-(2-{[bencil(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (1R)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-3-fenil-1-propanamina; 4-(2-{(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; N-bencil(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)metanamina; (1R)-N-bencil-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-2-ciclohexiletanamina; (1R)-N-bencil-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-3-fenil-1-propanamina; 4-(2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (R,S)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-pentanamina; N-[2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etil]-1-hexanamina; 4-[2-(2-{[(terc-butilamino)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; N-bencil-3-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina; 3-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina; (R,S)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina; (R,S)-4-(2-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]heptil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (R,S)-N-bencil-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-heptanamina; (1S)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina; (1S)-N-bencil-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-propanamina; 4-[2-(2-{[(neopentiloxi)carbonil]aminol}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; 4-(2-{(1R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; (1R)-1,-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina; (1R)-N-bencil-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)-1-butanamina; N-[(1S)-1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)propil]-1-butanamina; 4-[2-(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; 4-(2-{1-[(butoxicarbonil)amino]-1-metiletil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{2-[(isobutoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{(1S)-1-[(butoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{(1R)-1-[(butoxicarbonil)amino]etil}-1H imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{2-[(metoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{2-[(propoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 4-(2-{2-[(etoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo;     4-[2-(1-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-metiletil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; N-[2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etil]-ciclohexanamina; (R,S)-N-[1-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)heptil]-ciclohexanamina; 2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de hexilo; 4-[2-(2-{[(ciclohexiloxi)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; 4-[2-(2-{[(ciclopentiloxi)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; 2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de ciclohexilmetilo; 4-bromo-4'-(2-{2-[(butoxicarbonil)amino]etil}-1H-imidazol-4-il)-1,1'-bifenilo; 2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de ciclobutilmetilo; 4-[2-(2-{[(2-metoxietoxi)carbonil]amino}etil)-1H-imidazol-4-il]-1,1'-bifenilo; 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de ciclohexilmetilo; 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de ciclobutilmetilo; 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de isobutilo; 2-[4-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]etilcarbamato de ciclohexilo; N-[2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etil]-3,3-dimetil-butanamida. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, caracterizado porque se trata del compuesto siguiente o una de sus sales 2-(4-[1,1'-bifenil]-4-il-1H-imidazol-2-il)etilcarbamato de butilo. 4. Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor, el tratamiento de la epilepsia, el tratamiento de trastornos ligados a la neurodegeneración y en particular accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral o el tratamiento de trastornos bipolares o del síndrome de colon irritable. 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, para preparar un medicamento para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares o el tratamiento de traumatismo cerebral. 6. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como un medicamento. 74