Derivados heterocíclicos como moduladores de canales iónicos.

Compuesto seleccionado de entre **Fórmula**

Derivados heterocíclicos como moduladores de canales iónicos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de conformidad con 35 U.S.C. § 119 sobre la solicitud de patente provisional US No. 60/987.490, presentada el 13 de noviembre de 2007, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria, por referencia.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de los canales iónicos. La invención proporciona también composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y los procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables, tales como las neuronas y los miocitos. Desempeñan papeles clave en el tejido excitable, incluyendo el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, el músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías respiratorias. De esta manera, desempeñan papeles clave en una diversidad de estados de enfermedad, tales como la epilepsia (véase, Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12 (1) : 85-91) ) , dolor (véase, Waxman, S.G., S.Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci US A 96 (14) : 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37 (5) : 517-28) , miotonía (véase, Meola, G. y V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21 (5) : S953-61 y Mankodi, A. y C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15 (5) : 545-52) , ataxia (véase, Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp

241: 72-81) , esclerosis múltiple (véase, Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensor y neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97 (21) : 11598-602, y Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959 (2) : 23542) , intestino irritable (véase, Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensor y neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277 (6 Pt 1) : G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3) - mice" J Neurosci 22 (19) : 8352-6) , incontinencia urinaria y dolor visceral (véase Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21 (21) : 86906) , así como un conjunto de disfunciones psiquiátricas, tales como ansiedad y depresión (véase, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36 (5) : 860-73) .

Los canales de Na dependientes de voltaje comprenden una familia de genes que comprende 9 subtipos diferentes (véase Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94) . Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por el conocido bloqueador TTX de canal de Na, lo que demuestra la especificidad del subtipo dentro de esta familia de genes. Un análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como un residuo crítico para unión a TTX (véase Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259 (1) : 213-6) .

Tabla 1 (Abreviaturas: CNS = sistema nervioso central, PNS = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio trigémino) : 5

(Cont.)

En general, los canales de sodio dependientes de voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la carrera ascendente rápida de los potenciales de acción en el tejido excitable en el sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones de dolor aberrante y normal. Los antagonistas de los canales de NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una diversidad de condiciones de dolor, incluyendo, pero no limitándose a, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que los antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaína (véase, Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87 (1) : 7-17) bupivacaína, fenitoína (véase, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A) : 61-8) , lamotrigina (véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A) : 61-8) y carbamazepina (véase. Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59 (5 Suppl 2) : S14-7) , son útiles para atenuar el dolor en seres humanos y modelos animales.

La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de una inflamación o lesión tisular refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio, sensibles al voltaje, es crítica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronal. Hay un creciente cuerpo de evidencia que indica que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno para controlar la excitabilidad neuronal (véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94) . Varios canales de sodio, dependientes de voltaje, cinética y farmacológicamente distintos, se encuentran en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD) . La corriente resistente a TTX es insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y muestra lentas cinéticas de activación e inactivación y un umbral de activación más despolarizado en comparación con otros canales de sodio dependientes de voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX son restringidas, principalmente, a una subpoblación de neuronas sensoriales con alta probabilidad de estar implicadas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a TTX son expresadas casi exclusivamente en neuronas que tienen un pequeño diámetro de cuerpo celular, y dan lugar a axones de conducción lenta, de diámetro pequeño, que son sensibles a capsaicina. Un gran cuerpo de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX son expresados en fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal.

La administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos antisentido dirigidos a una región única del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) resultó en una reducción considerable de hiperalgesia inducida por PGE2 (véase, Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammator y pain in the rat" Neurosci Lett 256 (1) : 17-20) . Más recientemente, una línea de ratón knock-out, que carece de NaV1.8 funcional, fue generada por Wood y sus colegas. La mutación tiene un efecto analgésico en los ensayos de evaluación de la respuesta de un animal al agente inflamatorio carragenina (véase, Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2 (6) : 541-8) . Además, se observó un déficit... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre y

2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 2, para su uso como

medicamento para tratar o disminuir la severidad de un dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastorno psiquiátrico, tal como ansiedad y depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastorno del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, cabeza o dolor de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor episódico, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, accidente cerebrobascular, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por el ejercicio o el estrés, palpitaciones, hipertensión, migraña o motilidad gastro-intestinal abormal.

4. Uso según la reivindicación 3 para tratar o disminuir la severidad del dolor de cáncer de fémur, dolor óseo crónico no maligno, artritis reumatoide, osteoartritis, estenosis espinal, dolor neuropático de espalda baja, dolor neuropático de espalda baja, síndrome de dolor miofascial, fibromialgia, dolor de articulación temporomandibular, dolor visceral crónico, incluyendo, abdominal, de páncreas, dolor de IBS, cefalea crónica y aguda, migraña, cefalea tensional, incluyendo, cefaleas en racimos, dolor neuropático crónico y agudo, incluyendo, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuropatía asociada a VIH, neuralgia del trigémino, neuropatía de Charcot-Marie Tooth, neuropatías sensoriales hereditarias, lesión de nervios periféricos, neuromas dolorosos, descargas ectópicas proximales y distales, radiculopatía, dolor neuropático inducido por quimioterapia, dolor neuropático inducido por radioterapia, dolor postmastectomía, dolor central, dolor de lesión de la médula espinal, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor talámico, síndrome de dolor regional complejo, dolor de miembro fantasma, dolor intratable, dolor agudo, dolor agudo postoperatorio, dolor musculoesquelético agudo, dolor en las articulaciones, dolor mecánico lumbar, dolor de cuello, tendinitis, lesiones por lesión/ejercicio, dolor visceral agudo, incluyendo, dolor abdominal, pielonefritis, apendicitis, colecistitis, obstrucción intestinal, hernias, dolor de pecho, incluyendo, dolor cardíaco, dolor pélvico, dolor de cólico renal, dolor obstétrico agudo, incluyendo, dolor del parto, dolor por incisión de cesárea, dolor inflamatorio agudo, dolor por quemaduras y trauma, dolor agudo intermitente, incluyendo, endometriosis, dolor agudo por herpes zoster, anemia de células falciformes, pancreatitis aguda, dolor episódico, dolor orofacial, incluyendo dolor de sinusitis, dolor dental, dolor de esclerosis múltiple (MS) , dolor en la depresión, dolor de la lepra, dolor de enfermedad de Behcet, adiposis dolorosa, dolor flebítico, dolor de Guillain-Barre, piernas dolorosas y pies inquietos, síndrome de Haglund, dolor de eritromelalgia, dolor de enfermedad de Fabr y , enfermedad de la vejiga y urogenital, incluyendo, incontinencia urinaria, hiperactividad de vejiga, síndrome de vejiga dolorosa, cistitis intersticial (CI) , o prostatitis, síndrome de dolor regional complejo (CRPS) , de tipo I y tipo II, o dolor inducido por angina.