DERIVADOS DE FENOL Y TIOFENOL 3- O 4-MONOSUSTITUIDOS UTILES COMO LIGANDOS DE H3.

Un compuesto de fórmula (1):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/001114.

Solicitante: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.

Inventor/es: BERNARDELLI,P.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOP, CRONIN,A.M.,PFIZER GLOBAL RES. ANDDEVELOPMENT, DENIS,A.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT, DENTON,S.M.,PFIZER GLOBAL RES. ANDDEVELOPMENT, JACOBELLI,H.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT, KEMP,M.I.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT, LORTHIOIS,E.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT, ROUSSEAU,F.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT, SERRADEIL-CIVIT,D.,PFIZER GLOBAL RES. & DEVELOP, VERGNE,F.,PFIZER GLOBAL RES. AND DEVELOPMENT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D295/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06).
  • C07D295/135 C07D 295/00 […] › con los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de nitrógeno sustituyentes separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/155 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/26 C07D 295/00 […] › Atomos de azufre.
  • C07D309/06 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D309/08 C07D 309/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P25/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
  • C07D295/12 C07D 295/00 […] › sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06).
  • C07D295/14 C07D 295/00 […] › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D309/06 C07D 309/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D309/08 C07D 309/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P25/06 A61P 25/00 […] › Agentes contra la migraña.
  • C07D295/12 C07D 295/00 […] › sustituidos por un enlace simple o doble a átomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 295/06).
  • C07D295/14 C07D 295/00 […] › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D309/06 C07D 309/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D309/08 C07D 309/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos útiles como ligandos de H3.

La presente invención se refiere a derivados de fenol y tiofenol 3- ó 4-monosustituidos de fórmula general:


en la que R, X, Y, Z, m y p tienen los significados que se indican a continuación,

y a procedimientos para la preparación de, a intermedios usados en la preparación de, a composiciones que contienen y a los usos de, tales derivados.

Los receptores de histamina H3 se encuentran, entre otros, en las terminaciones presinápticas de los nervios periféricos, donde modulan la neurotransmisión autónoma y modulan diversas respuestas de órganos finales bajo el control del sistema nervioso autónomo. También son heterorreceptores, modulando la liberación de otros diversos neurotransmisores tales como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, algunos péptidos y co-transmisores.

Recientemente, se han desarrollado diversos ligandos del receptor de la histamina H3. En Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6) se proporciona un análisis del avance actual en la investigación y las patentes sobre ligandos de H3. En los documentos WO02/76925, WO00/06254, WO02/12190, 102/12214 y WO02/06223 pueden encontrarse ejemplos de ligandos del receptor de histamina H3.

Se cree que los ligandos del receptor de H3 son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo tanto trastornos del sistema nervioso central como trastornos inflamatorios. Son ejemplos de enfermedades en las que se cree que es útil el tratamiento con ligandos de H3 la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos psicóticos, epilepsia, enfermedades por deficiencia cognitiva tales como la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve, depresión, trastornos del estado emocional, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, obesidad, mareos, epilepsia, mareo en movimiento, vértigo, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica.

Aunque se conocen ligandos de H3, todavía sigue existiendo la necesidad de proporcionar nuevos ligandos de H3 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse fuertemente al receptor de la histamina H3 al tiempo que muestran poca afinidad por otros receptores. Todos deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, deben ser metabólicamente estables y tener propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos y deben mostrar pocos efectos secundarios.

En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos derivados de fenol y tiofenol sustituidos de fórmula general (1):


o a una sal farmacéuticamente aceptable y/o de los mismos, en la que:

el sustituyente de fórmula -Z-R está en la posición meta o para del grupo fenilo;

X se selecciona entre -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquilo (C1-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 y het1, estando el grupo het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C6);

R2 se selecciona entre el grupo constituido por:

hidrógeno,

alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, -S-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO-alquilo (C1-C4), halo, het1, amino, alquil (C1-C4)amino [alquil (C1-C4)]2amino y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), NH2 y alcoxi (C1-C4), -SO2-R5 en la que R5 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino, fenilo y -alquil (C1-C4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y -C(O)-R6 en la que R6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino, fenilo y -alquil (C1-C4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

o R1 y R2 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N, O, S, SO o SO2 y en la que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo (C1-C4), -alquil (C1-C4)cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), -SO2alquilo (C1-C4), -C(O) alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, amino, alquil (C1-C4)amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquilo (C1-C4) y pirrolidinona;

Cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), y alquilo (C1-C4), estando dicho cicloalquilo (C3-C6) y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino o cicloalquilo (C3-C6), o R3 y R4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N u O y en la que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, amino, alquil (C1-C4)amino, o -C(O) alquilo (C1-C4), estando dicho -C(O) alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con metoxi o etoxi,

Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (1):


o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

el sustituyente de fórmula -Z-R está en la posición meta o para del grupo fenilo;

X se selecciona entre -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquilo (C1-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 y het1, estando el grupo het1 tanto en -CH2-het1 como en het1 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8);

R2 se selecciona entre el grupo constituido por:

hidrógeno,

alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, -S-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4), -SO2-alquilo (C1-C4), -SO-alquilo (C1-C4), halo, het1, amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),

cicloalquilo (C3-C6),

het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4), NH2 y alcoxi (C1-C4),

-SO2-R5 en la que R5 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino, fenilo y -alquil (C1-C4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y

-C(O)-R6 en la que R6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino, fenilo y -alquil (C1-C4)-fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

o R1 y R2 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo (C1-C4), -alquil (C1-C4)cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), -SO2alquilo (C1-C4), -C(O) alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, amino, alquil (C1-C4)amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquilo (C1-C4) y pirrolidinona;

Cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo (C3-C6), y alquilo (C1-C4), estando dicho cicloalquilo (C3-C6) y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con amino, alquil (C1-C4)amino, [alquil (C1-C4)]2amino o cicloalquilo (C3-C6), o R3 y R4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N u O y en la que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, amino, alquil (C1-C4)amino, o -C(O) alquilo (C1-C4), estando dicho -C(O) alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con metoxi o etoxi,

Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O, C=O y N, estando dicho N sustituido con H, alquilo (C1-C4), C(O) alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4);

Z se selecciona entre O, S, SO y SO2;

m y p son ambos números enteros que son, independientemente, 1, 2 ó 3, con la condición de que m+p sea igual a o menor que 4, de forma que el anillo formado por:


sea un anillo de 4, 5 ó 6 miembros;

y R es un grupo de fórmula:


en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno (C2-C6) de cadena lineal o ramificada y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado con N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxi, C(O)Oalquilo (C1-C4), -C(O)-alquil (C1-C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil (C1-C4)amino y [alquil (C1-C4)]2amino,

o R es un grupo de fórmula:


en la que * representa el punto de unión a Z, el anillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, n es un número entero igual a 0, 1 ó 2, y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), hidroxi(alquilo C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6);

het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre y het2 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre-CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 y het1, estando het1 opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo (C1-C4), en la que R1, R2, R3, R4 y het1 son como se han definido anteriormente en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 2, en el que X es -CH2-het1 o het1, y het1 se selecciona entre un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroaromático bicíclico de 9 miembros, conteniendo cada grupo heteroaromático de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o de 1 a 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, y estando cada grupo heteroaromático opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo (C1-C4).

4. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 3, en el que X es tiazolilo, bencimidazolilmetil-, piridin oxazolilo, imidazopiridinilmetil-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetil- o triazolilmetil-, estando cada uno de dichos tiazolilo, bencimidazolilmetil-, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetil-, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetil- y triazolilmetil- opcionalmente sustituido con un grupo metilo.

5. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno, metilo o etilo.

6. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1, en la reivindicación 2 o en la reivindicación 5, en el que R2 se selecciona entre el grupo constituido por

hidrógeno,

alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -S-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4), -SO2-alquilo (C1-C4), y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),

cicloalquilo (C3-C6),

het2, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que het2 se define como en la reivindicación 1,

-SO2-R5 en la que R5 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, fenilo y -alquil (C1-C4)-fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y ciano y

-C(O)-R6 en la que R6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, amino, y -alquil (C1-C4)-fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).

7. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona entre el grupo constituido por

alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-C3),

cicloalquilo (C3-C5),

het2, en la que het2 se selecciona entre el grupo constituido por grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre, estando dicho het2 opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4),

-SO2-R5 en la que R5 es alquilo (C1-C4) y

-C(O)-R6 en la que R6 es alquilo (C1-C4).

8. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 7, en el que R2 es alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con metoxi.

9. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 7, en el que R2 es het2, y het2 se selecciona entre el grupo constituido por grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno.

10. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 9, en el que R2 es un grupo piridazinilo.

11. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que R1 y R2 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, =O, alquilo (C1-C4), -alquil (C1-C4)cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), -SO2alquilo (C1-C4), -C(O) alquilo (C1-C4), [alquil (C1-C4)]2amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquilo (C1-C4) y pirrolidinona.

12. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 11, en el que R1 y R2 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo morfolinilo.

13. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) o R3 y R4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros, en el que un átomo de C puede reemplazarse con N u O y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C4).

14. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 13, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azetidinilo, estando cada anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azetidinilo opcionalmente sustituido con metilo.

15. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona entre CH2, CH(OH), O y C=O.

16. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 15, en el que Y es O.

17. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es O.

18. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m y p son ambos 2.

19. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es un grupo de fórmula:


en la que * representa el punto de unión a Z, L es un alquileno (C2-C5) y cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o R7 y R8 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente sustituido con N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxi, C(O)Oalquilo (C1-C4), -C(O)-alquil (C1-C4)-NH2, -C(O)NH2 y halo.

20. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 19, en el que R7 y R8 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo morfolinilo u oxazepanilo.

21. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 19, en el que R7 y R8 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C4).

22. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 21, en el que el heterociclo saturado es un grupo pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.

23. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 19, en el que R7 y R8 son alquilo (C1-C3).

24. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en el que L es propileno.

25. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R es un grupo de fórmula:


en la que * representa el punto de unión a Z, el anillo que contiene N es un heterociclo saturado de 4 ó 6 miembros, n es un número entero igual a 0 ó 1 y R9 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C5).

26. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 25, en el que R9 es isopropilo o ciclobutilo.

27. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-metanosulfonamida;

{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-urea;

amida del ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;

4-{4-[(-1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida;

4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida;

N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-propoxi}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metilmetanosulfonamida; y

N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-tetrahidro-piran-4-ilmetil}-piridin-3,4-diamina.

28. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (1) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

29. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

30. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño, migraña, disquinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos psicóticos, epilepsia, enfermedades por deficiencia cognitiva, depresión, trastornos del estado emocional, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, obesidad, mareos, vértigo, epilepsia, mareo en movimiento, enfermedades inflamatorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis vírica, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica, disfunción sexual masculina o disfunción sexual femenina.

31. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la enfermedad por deficiencia cognitiva es la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.

32. Una combinación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, y otro agente farmacológicamente activo.

33. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el otro agente farmacológicamente activo es un antagonista del receptor H1 de histamina.

34. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones como se ha definido en las reivindicaciones 30 y 31.


 

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