Un compuesto de Fórmula (A) o de Fórmula (B) **Fórmula**

en las que

R1 es H,

alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, o cicloalquilo (C3-C6); y

R2 es alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquinilo (C2-C4), 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.

Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol, estructuras cristalinas, 5 composiciones farmacéuticas y los usos de los mismos como inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT) .

Antecedentes

La obesidad es un problema de salud significativo debido a sus complicaciones médicas graves que incluyen comorbilidades tales como hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes, arteriopatía coronaria e insuficiencia 10 cardiaca (denominados colectivamente Síndrome Metabólico) . La obesidad y sus co-morbilidades relacionadas continúan provocando problemas de salud crecientes en el mundo desarrollado y están comenzando a afectartambién al mundo en desarrollo. Las consecuencias de salud negativas de la obesidad la hacen la segunda causa de muerte evitable en los Estados Unidos y transmiten un efecto económico y psico-social significativo sobre lasociedad. Véase, McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States, " JAMA, 270, 2207-12

(1993) . Existe una necesidad de identificar y desarrollar medicaciones nuevas que traten y/o eviten la obesidad y sus co-morbilidades asociadas, en particular diabetes de tipo II (tipo 2) .

Más recientemente, los inhibidores del co-transporte de sodio-glucosa (SGLT) , particularmente inhibidores deSGLT2, han demostrado que bloquean la reabsorción de glucosa a partir del filtrado renal en los glomérulosinduciendo, de ese modo, la excreción de glucosa en la orina. A medida que se excreta exceso de glucosa, existe20 una disminución en el nivel de glucosa en sangre, almacenamiento hepático de glucosa disminuido, secreción de insulina disminuida y, posteriormente, conversión de carbohidratos en grasa disminuida y, en última instancia, grasaacumulada reducida. La inhibición selectiva de SGLT2 se espera que normalice la glucosa en plasma mejorando laexcreción de glucosa. En consecuencia, los inhibidores de SGLT2 proporcionan un medio atractivo para el mejoramiento de afecciones diabéticas sin aumentar el peso corporal o el riesgo de hipoglicemia. Véase, Isaji, M., Current Opinion Investigational Drugs, 8 (4) , 285-292 (2007) . Para una revisión general de SGLT como una diana terapéutica, véase también Asano, T., y cols., Drugs of the Future, 29 (5) , 461-466 (2004) .

Los ejemplos representativos de glucósidos que han demostrado ser útiles para el tratamiento de DMNDI y obesidad se pueden encontrar en las siguientes descripciones: Patentes de Estados Unidos Nº s: 6.515.117; 6.414.126; 7.101.856; 7.169.761 y 7.202.350; Publicaciones de Estados Unidos Nº s: US2002/0111315; US2002/0137903;

US2004/0138439; US2005/0233988; US2006/0025349; US2006/0035841 y US2006/0632722 y Publicaciones PCT Nº s: WO01/027128; WO02/044192; WO02/088157; WO03/099836; WO04/087727; WO05/021566; WO05/085267;WO06/008038; WO06/002912; WO06/062224; WO07/000445; WO07/093610 y WO08/002824.

Determinados glucósidos son genotóxicos y afectan el material genético de una célula de manera que los mismos pueden ser potencialmente mutagénicos o carcinogénicos. Los materiales genotóxicos se pueden detectar usando35 ensayos convencionales tales como el Ensayo de Micronúcleos en Células de Mamífero In Vitro (Mnvit) , Organization for Economic Co-Operation and Development (OECD) Draft Test Guideline (Draft TG) 487 (2007) ;Ensayo de Aberración Cromosomal en Mamíferos In Vitro, OECD TG 473 (1997) ; Ensayo de Mutación InversaBacteriana, OECD TG 471 (1997) ; Ensayo de Micronúcleos en Eritrocitos de Mamífero, OECD TG 474 (1997) ; osimilares. En consecuencia, todavía existe una necesidad de un tratamiento terapéutico y/o prevención más eficaces

y seguros de obesidad y de sus co-morbilidades asociadas, en particular, diabetes de Tipo 2 y trastornos relacionados.

Sumario

Se han descubierto compuestos de Fórmula (A) y de Fórmula (B) que actúan como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) , en particular, inhibidores de SGLT2; por lo tanto, pueden usarse en el 45 tratamiento de enfermedades mediadas por dicha inhibición (por ejemplo, enfermedades relacionadas con la obesidad, diabetes de Tipo 2 y co-morbilidades relacionadas con la obesidad y relacionadas con la diabetes) . Estoscompuestos pueden representarse por las Fórmulas (A) y (B) que se muestran a continuación:

en las que R1 es H, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2- o 50 cicloalquilo (C3-C6) ; y R2 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquinilo (C2-C4) , 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos,

cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.

En general, se entiende por los especialistas en la técnica que pueden añadirse diversos sustituyentes a loscompuestos de Fórmula (A) o de Fórmula (B) siempre que el sustituyente o sustituyentes seleccionados no afectende forma adversa a las características farmacológicas del compuesto ni interfieran de forma adversa con el uso del medicamento.

Los compuestos específicos de Fórmula (A) incluyen: (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -1-hidroximetil-5-[3- (4-metoxi-bencil) -4-metilfenil]-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -metil-fenil]-1-hidroximetil-6, 8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa10 biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-fluoro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; 2- (4-metoxibencil) -4- ( (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4-trihidroxi-1- (hidroximetil) -6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-5-il) benzonitrilo; 2- (4-etoxibencil) -4- ( (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4-trihidroxi-1- (hidroximetil) -6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]oct-5-il) benzonitrilo; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-fluoro-3-[4- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil 6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-clorobencil) -4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6, 8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-fluoro-3-[4- (oxetan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6, 8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; y (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-cloro-3-[4- (oxetan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 44-triol.

Los compuestos específicos de Fórmula (B) incluyen: (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -1-hidroximetil-5-[3- (4-metoxi-bencil) -4-metil fenil]-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6, 8dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-fluoro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa

biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; y (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-clorobencil) -4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6, 8dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol.

Un aspecto más de la presente invención es un cristal que comprende un compuesto que tiene la fórmula (4A) :

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la

presente invención y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en el presentedocumento) . Los agentes preferidos incluyen agentes anti-obesidad y/o agentes anti-diabéticos (descritos en elpresente documento más adelante) .

En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de los compuestos de la presente invención en un procedimiento para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (A) o de Fórmula (B)

en las que R1 es H, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, o cicloalquilo (C3-C6) ; y R2 es alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquinilo (C2-C4) , 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi, Cl, F, ciano, alquilo (C1-C2) fluoro-sustituido, alquil (C1-C4) -SO2-, cicloalquilo (C3-C6) o un heterociclo (C5-C6) que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O o S.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto es un compuesto de Fórmula (A) .

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, ciclopropilo, o ciclobutilo; y

R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3tetrahidrofuranoiloxi, o ciclopropilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R1 es H, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo; y R2 es metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3 o ciclopropilo; y R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi, F, Cl, ciano, -CF3, -CF2CH3, etinilo, 3-oxetaniloxi, 3-tetrahidrofuranoiloxi o ciclopropilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R1 es metilo, etilo, F, Cl, ciano, CF3 o ciclopropilo; y 30 R2 es metoxi o etoxi.

7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -1-hidroximetil-5-[3- (4-metoxi-bencil) -4-metil-fenil]-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol;

(1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol;

(1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8- dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-fluoro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; 2- (4-metoxibencil) -4- ( (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4-trihidroxi-1- (hidroximetil) -6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il) benzonitrilo; 2- (4-etoxibencil) -4- ( (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -2, 3, 4-trihidroxi-1- (hidroximetil) -6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il) benzonitrilo;

(1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol;

(1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-fluoro-3-[4- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[3- (4-clorobencil) -4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-fluoro-3-[4- (oxetan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4

triol; y (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-{4-cloro-3-[4- (oxetan-3-iloxi) -bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol.

8. Un compuesto que es (1S, 2S, 3S, 4R, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol.

9. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -1-hidroximetil-5-[3- (4-metoxi-bencil) -4-metil-fenil]-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-metil-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol;

(1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[4-fluoro-3- (4-metoxi-bencil) -fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-etoxi-bencil) -4-fluoro-fenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol; y (1S, 2S, 3S, 4S, 5S) -5-[3- (4-clorobencil) -4-fluorofenil]-1-hidroximetil-6, 8-dioxabiciclo[3.2.1]octano-2, 3, 4-triol.

10. Un cristal que comprende un compuesto que tiene la fórmula (4A) :

11. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además L-prolina o ácido L-piroglutámico.

12. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico y que tiene uno o más de los siguientes: a) un grupo espaciador P2 (1) 2 (1) 2 (1) y parámetros celulares unitarios sustancialmente iguales a lossiguientes: a = 7, 4907 (10) Ã a = 90º . 35 b = 12, 8626 (15) Ã 1= 90º .

c = 28, 029 (4) Ã y = 90º ;

b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1, 54056Ã) 6, 4±0, 2, 16, 7±0, 2, 17, 4±0, 2 y 21, 1±0, 2; o c) un espectro de 13C RMN en estado sólido que comprende posiciones de pico a 16, 5±0, 2, 131, 1±0, 2, 158, 7±0, 2 y 181, 5±0, 2 ppm según se determinan en un espectrómetro de 500 MHz con respecto a adamantinocristalino de 29, 5 ppm.

13. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico en el que el cristal es un cocristal que comprende el compuesto de fórmula (4A) y ácido L-piroglutámico en una relación estequiométrica 1:1.

14. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además ácido L-piroglutámico y que tiene

b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un valor 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1, 54056Ã) 6, 4±0, 2; y d) un espectro de RMN de 13C en estado sólido que comprende posiciones de pico a 16, 5±0, 2, 158, 7±0, 2 y 181, 5±0, 2 ppm según se determinan en un espectrómetro de 500 MHz con respecto a adamantino cristalino de 29, 5 ppm.

15. El cristal de la reivindicación 10 que comprende además L-prolina y que tiene uno o más de los siguientes:

a) un grupo espaciador C2 y parámetros celulares unitarios sustancialmente iguales a los siguientes:

a = 32, 8399 (16) Ã a=90º .

b = 7, 2457 (4) Ã 1 = 101, 268 (5) º .

c = 11, 8023 (6) Ã y = 90º ; o b) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1, 54056Ã) 7, 6±0, 2, 12, 1±0, 2, 20, 3±0, 2 y 28, 8±0, 2.

16. Una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9

o un cristal de cualquiera de las reivindicaciones 10-15; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamenteaceptable.

17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso como un medicamento.

18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de obesidad y detrastornos relacionados con la obesidad en animales.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un cristal de cualquiera de las reivindicaciones10-15 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en tratar o retrasar la progresión o elcomienzo de la diabetes de Tipo 2 y de trastornos relacionados con la diabetes en animales.

FIG. 1

FIG. 2

FIG. 3

Lin (cuentas)

FIG. 4

Lin (cuentas)

FIG. 5

FIG. 6

FIG. 7

FIG. 8

FIG. 9