DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO[B][1,4]DIAZEPIN-2-ONA-SULFONAMIDA.

Derivados de dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona-sulfonamida La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, un proceso para la obtención de los mismos, así como a su utilización para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos del SNC y a composiciones farmacéuticas que los contienen. en la que: R 4 R 3 H O N N R 1 es H y R 2 es S(O)2-NR a R b o R 2 es H y R 1 es S(O)2-NR a R b ; R 3 es H, flúor, cloro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o NR a R b ; R 4 es cloro, haloalquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R a y R b se eligen con independencia entre el grupo formado por H, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C2-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus propiedades terapéuticamente valiosas. En el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar la transmisión de estímulos por interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor. El ácido L-glutámico es el neurotransmisor más habitual del SNC y desempeña un papel único en una gran variedad de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen al grupo de los receptores fijados sobre proteína G. Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además algunos de ellos tienen subtipos. Con arreglo a su homología de secuencia, a los mecanismos de transducción de señales y a la selectividad de agonistas, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III. Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al grupo II pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresiones, cáncer de colon, trastornos del sueño, trastornos del ritmo circadiano y glioma, ya que se ha observado que los antagonistas del mGluR2 reducen la proliferación de las células del glioma humano (J. Neurochem. 84(6), 1288-95, marzo de 2003). La WO 01/29011 describe derivados de benzodiacepina como antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico y la WO 02/083 665 describe derivados de dihidro-benzo[b][1,4]diacepin-2-ona como antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico. 2 R 1 R 2 (I)   Son objetos de la invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables en sí y como sustancias farmacéuticamente activas, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto de la invención y a su fabricación, así como el uso de los compuestos de la invención para el control o la prevención de las enfermedades del tipo ya mencionado, y también para la producción de los medicamentos correspondientes. Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse también en forma de sus profármacos. Son ejemplos de ello los ésteres, los N-óxidos, los ésteres fosfato, los ésteres de glucoamida, los conjugados de glicéridos y similares. Al valor de los compuestos presentes, los profármacos pueden añadir ventajas en la absorción, en la farmacocinética de la distribución y en el transporte hacia el cerebro. A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes empleados en la presente descripción, tienen las definiciones que se establecen a continuación. El término alquilo o alquilo C1-6 indica restos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-6), con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, así como aquellos grupos que se ilustran en los compuestos descritos en los siguientes ejemplos de la invención. El término haloalquilo C1-6 indica un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, en particular Cl, F o I, con preferencia tres Cl o dos o tres F, es decir CCl3, CHF2 y CF3 así como aquellos grupos que se ilustran en los compuestos descritos en los siguientes ejemplos de la invención. El término hidroxialquilo C1-6 indica un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, que está sustituido por uno o más, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi (OH), y con mayor preferencia por un grupo hidroxi. El término alcoxi C1-6 indica un resto alquilo C1-6 en el sentido de la definición anterior, que está unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos alcoxi C1-6 incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi, así como aquellos grupos que se ilustran en los compuestos descritos en los siguientes ejemplos de la invención. El término haloalcoxi C1-6 indica un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, que está sustituido por uno o más átomos de halógeno, en particular Cl, F o I, con preferencia tres Cl o dos o tres F, es decir OCHF2 y OCF3, OCH2CHF2, OCH2CF3 así como aquellos grupos que se ilustran en los compuestos descritos en los siguientes ejemplos de la invención. El término arilo indica un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo o indanilo. La expresión R junto con boro y los dos oxígenos forma un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones indica un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, que tiene 5 ó 6 eslabones que comprenden por lo menos un átomo de boro y dos átomos de oxígeno que forman parte del mismo, los demás eslabones del anillo son átomos de carbono. Los ejemplos de tales heterocicloalquilos son el 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanilo o el 5,5-dimetil- [1,3,2]dioxaborinanilo. Los sustituyentes son con preferencia 1-4 grupos alquilo C1-6, p.ej. metilo. El término halógeno abarca al flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e yodo (I). El término opcionalmente sustituido indica que el grupo químico en cuestión puede estar sustituido por uno o más sustituyentes enumerados al respecto, por ejemplo por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez sustituyentes, en función de la valencia y de las posiciones que dicho grupo pueda tener libres. El término sal de adición farmacéuticamente aceptable indica cualquier sal derivada de un ácido o de una base inorgánicos u orgánicos. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la sicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida, causada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor agudo y crónico, la corea de Huntington, el ALS, la demencia causada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que pueden desembocar en funciones deficientes en glutamato, por ejemplo los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, las sicosis, la adición a productos opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia, la depresión, el cáncer de colon, los trastornos de sueños, los trastornos del ritmo circadiano y el glioma. Están comprendidos... [Seguir leyendo]

H O N N R 1 es H y R 2 es S(O)2-NR a R b o R 2 es H y R 1 es S(O)2-NR a R b ; R 3 es H, flúor, cloro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o NR a R b ; R 4 es cloro, haloalquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R a y R b se eligen con independencia entre el grupo formado por H, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C2-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que: R 1 es H y R 2 es S(O)2-NR a R b o R 2 es H y R 1 es S(O)2-NR a R b ; R 3 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o NR a R b ; R 4 es haloalquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; y R a y R b se eligen con independencia entre el grupo formado por H y alquilo C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R 1 es H y R 2 es -S(O)2-NR a R b . 4. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 3, en la que R a y R b son H. 5. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 4, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: amida del ácido 3-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico; amida del ácido 3-(4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico; amida del ácido 3-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico; amida del ácido 3-(8-dimetilamino-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico; amida del ácido 3-[8-(isobutil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-bifenil-4sulfónico; amida del ácido 3-[7-(2-fluor-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-bifenil-3-sulfónico; y amida del ácido 3-(8-isobutilamino-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico. 6. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 3, en la que R a es H y R b es alquilo C1-6. 7. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 6, dicho compuesto es: tert-butilamida del ácido 3-(4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico; o tert-butilamida del ácido 3-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-4-sulfónico. 8. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R 2 es H y R 1 es -S(O)2-NR a R b . 9. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 8, en la que R a y R b son H. 10. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 9, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: amida del ácido 3-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; amida del ácido 3-(4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; amida del ácido 3-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; amida del ácido 3-(8-dimetilamino-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; 17 R 1 R 2 (I)   amida del ácido 3-[8-(isobutil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-bifenil-3sulfónico; amida del ácido 3-[7-(2-fluor-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-bifenil-4-sulfónico; y amida del ácido 3-(8-isobutilamino-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico. 11. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 8, en la que R a es H y R b es alquilo C1-6. 12. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 11, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: tert-butilamida del ácido 3-(8-metil-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; tert-butilamida del ácido 3-(4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico; y tert-butilamida del ácido 3-(8-etoxi-4-oxo-7-trifluormetil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-bifenil-3-sulfónico. 13. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, que consta del paso de la reacción de compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI para obtener el compuesto de la fórmula I: R 4 R 3 V H O N N X (R"O) 2 B R 1 VI R 2 R 4 18 R 3 H O N I en la que X es cloro, bromo, yodo, R es H, alquilo C1-6 o junto con el boro y los dos oxígenos forma un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, R b es H o alquilo C1-6 y R 3 y R 4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 ó 2. 14. Un compuesto obtenido con arreglo al proceso de la reivindicación 13. 15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la prevención o el tratamiento de un enfermedad o estado patológico en el que desempeña un papel o está implicada la activación del mGluR2. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 en la que la prevención o el tratamiento se realizan contra trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos de los ritmos circadianos y el glioma. 17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad o estado patológico en el que desempeña un papel o está implicada la activación del mGluR2. 18. El uso según la reivindicación 17 para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, el cáncer de colon, los trastornos del sueño, los trastornos de los ritmos circadianos y el glioma. N R 1 R 2