DERIVADOS DE DIAZEPANO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOQUINA.

Compuestos de la fórmula (I) A R 9 R 8 O N R 10 R 6 R 5 R 11 R 12 5 (I) en la que N O R 13 ( ) n R 4 R 3 ( ) m A es arilo o heteroarilo,

dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 10 formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es -N(R 1 )(R 2 ) o -N + (R 1 )(R 2 )(R 7 ); 15 i) R 1 y R 2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil- 20 alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo- alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fe- nilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho hete- rociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcio- nalmente sustituidos de una a tres veces por sustitu- yentes elegidos con independencia entre el grupo formado por R d ; o R 1 y R 2 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por R d , y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R 1 y R 2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del hetero- ciclilo formado por R 1 y R 2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o hetero- ciclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6; R 3 y R 4 son con independencia entre sí hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R 3 y R 4 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por susti- tuyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien ii) R 1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo- alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, hetero- ciclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo- alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho hetero- ciclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con indepen- dencia entre el grupo formado por R d ; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloal- quil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R 2 y R 4 , junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R 2 , el átomo de carbono al que está unido R 4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por susti- tuyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor; R 5 y R 6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, al- quilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R 7 es alquilo C1-6; R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R d es hidroxi, ciano, NR a R b , halógeno, alquilo C1-6, halo-al- quilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NR a R b , -NR a -C(O)-R b , -NR a -C(O)-OR b , -NR a -C(O)- NR b , -NR a -SO2-R b , -NR a -SO2-NR b R c , -OC(O)NR a R b , -OC(O)OR a , alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-al- quilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho hetero- arilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NR a R b , halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)car- bonilo, acilo, -C(O)NR a R b , -NR a -C(O)-R b , -NR a -C(O)-OR b , -NR a -C(O)-NR b , -NR a -SO2-R b , -NR a -SO2-NR b R c , -OC(O)NR a R b , -OC(O)OR a , alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; R a , R b y R c son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" significa fenilo o naftilo; el término "heterociclilo" significa restos no aromáticos, mono- o bicíclicos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de lo cuales de uno a tres son heteroátomos, elegidos con independencia entre N, O y S(O) n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C; el término "heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término "acilo" significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7- alquilo C1-6

La presente invención se refiere a nuevos derivados de diazepano de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I) 10 en la que

A es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6,

15 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N(R1)(R2) o –N+(R1)(R2)(R7); i) R1 y R2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil

alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo-alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro

hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo

opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4 alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien

ii) R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo-alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo-alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor;

R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R7 es alquilo C1-6;

R8 R9 R10 R11 R12 R13

, , , , y son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6;

n es un número entero de 0 a 3;

m es un número entero de 0 a 3;

m+n es un número entero de 1 a 5;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención se refiere además a un proceso y a un compuesto intermedio para la obtención de los compuestos anteriores, a preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos, al uso de estos compuestos para la fabricación de preparados farmacéuticos.

Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (receptor 2 de quimioquina/receptor de proteína quimiotáctica monocítica 1) y también antagonistas del receptor CCR-5 (receptor 5 de quimioquina) y/o del receptor CCR-3 (receptor 3 de quimioquina). Las quimioquinas son grupo de citoquinas pequeñas, de secreción proinflamatoria, que funcionan como quimioatrayentes para los leucocitos. Inducen el tráfico de leucocitos desde los lechos vasculares hacia los tejidos circundantes en respuesta a las señales inflamatorias. La quimiotaxis se inicia cuando la quimioquina se fija sobre los receptores (GPCR), con lo cual se ponen en marcha mecanismos de señalización que implican un mayor flujo de Ca, la inhibición de la producción de cAMP, los reordenamientos del citoesqueleto, la activación de la integrinas y los procesos de motilidad celular así como un incremento de la expresión de las proteínas de adhesión.

Se considera que las quimioquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la aterosclerosis y otras enfermedades importantes con componentes inflamatorios, como son la artritis reumatoide, el asma, la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplante y la lesión de reperfusión isquémica con efectos prominentes específicos en la nefropatía y enfermedades vasculares periféricas. Se considera que la

proteína quimiotáctica monocítica 1 es la principal quimioquina estimulada que media en los procesos inflamatorios de estas enfermedades a través del receptor CCR2 en los monocitos y en algunos linfocitos T. Además, se está debatiendo si el MCR-1/CCR2 guarda relación con la progresión del síndrome metabólico hacia estadios más severos de enfermedades de obesidad y diabetes.

Se ha relacionado también al CCR2 con la infección del VIH y, por consiguiente, con el curso de las enfermedades autoinmunes, a través de su heterodimerización con el CCR5, que desempeña un papel como co-receptor para le entrada de los virus en las células hospedantes.

Por consiguiente, el CCR2 puede ser una diana de una nueva medicina para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y, más específicamente, para el tratamiento de la isquemia crítica en una extremidad. Además, los resultados de la investigación y los ensayos para el desarrollo de un nuevo medicamento CCR2 para esta indicación pueden facilitar un desarrollo de seguimiento para el tratamiento de la aterosclerosis. Existe un amplio acervo de información sobre modelos animales de ratones “k.o.” MCP-1 y del CCR2 en bases “wt” o apoE-/-o LDL-R-/-que indican que el mecanismo MCP1/CCR2 es esencial para el reclutamiento de monocitos/macrófagos y también para hiperplasia íntima y la formación y estabilidad de las lesiones ateroscleróticas. Además, numerosos informes técnicos describen la participación del mecanismo del MCP-1/CCR2 en las lesiones posteriores

del hombre y en varios procesos inflamatorios, incluidos los que ocurren en lechos vasculares.

La presente invención proporciona nuevas compuestos de la fórmula (I) que son antagonistas...

1. Compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 (I) en la que A es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo

están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo

10 formado por halógeno, benciloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos por alquilenodioxi C1-6; X es –N(R1)(R2) o –N+(R1)(R2)(R7);

15 i) R1 y R2 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxialquilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil

20 alquilo C1-6, en el que el cicloalquilo de dicho ciclo-alquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho

heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que sea cicloalquilo C3-7 o hetero

hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-4

alquilo, haloalquilo C1-4 y halógeno; o bien

ii) R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciclo-alquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo C1-3, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, en el que el ciclo-alquilo de dicho cicloalquilo C3-7 y dicho cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, el fenilo de dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclil-alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por Rd; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6; R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R2, el átomo de carbono al que está unido R4 y el alquileno C1-2 entre dicho átomo de nitrógeno y dicho átomo de carbono, si lo hubiera, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6 y flúor;

R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, al

Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-al

quilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3 y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)car

alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo;

Ra, Rb y Rc son con independencia hidrógeno o alquilo C1-6; n es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 3; m+n es un número entero de 1 a 5;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que, a menos que se indique lo contrario, el término “arilo” significa fenilo o naftilo; el término “heterociclilo” significa restos no aromáticos, mono-o bicíclicos, de cuatro a nueve átomos en el anillo, de lo cuales de uno a tres son heteroátomos, elegidos con

independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C; el término “heteroarilo” significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos en el anillo, que tiene de uno a tres heteroátomos en el anillo, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C; el término “acilo” significa R-C(O)-, en el que R es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7alquilo C1-6.

2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que R3 y R4 son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, halógeno

o halo-alquilo C1-6; R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son hidrógeno; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb, -NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3 o heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1-3, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)carbonilo, acilo, -C(O)NRaRb, -NRa-C(O)-Rb, -NRa-C(O)-ORb,

- NRa-C(O)-NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC(O)NRaRb, -OC(O)ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, y uno o dos átomos de carbono del heterociclilo están opcionalmente sustituidos por un grupo carbonilo.

3. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en los que A es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, benciloxi, heteroarilalcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6, o A es fenilo opcionalmente sustituido por alquilenodioxi C1-6.

4. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que A es fenilo sustituido por uno

o dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor.

5. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que A es fenilo sustituido por dos átomos de halógeno elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por cloro y flúor en sus posiciones 3,4 ó 3,5.

6. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que X es –N(R1)(R2).

7. Los compuestos según la reivindicación 6, en los que por lo menos uno de R1 y R2 es diferente de hidrógeno.

8. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C2-6 y R2 es cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, bicicloalquilo C7-10, hidroxialquilo C2-6 o alcoxi C1-6-alquilo C2-6, en los que el cicloalquilo y el

heterociclilo de dicho heterociclilo y dicho heterociclilalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-6, hidroxi, heteroarilo y alcoxi C1-6.

9. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 8, en los que R1 es hidrógeno y R2 es heterociclilo.

10. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 9, en los que m+n es un número entero, el 1 ó el 2.

11. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 6 a 10, en los que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

12. Los compuestos según la reivindicación 6, en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por Rd, y uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido por un grupo carbonilo; y/o

uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro anillo, que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcional-mente reemplazados por un grupo carbonilo y dicho otro anillo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6.

13. Los compuestos según la reivindicación 12, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es un resto monocíclico de cinco o seis átomos, de los cuales un átomo más, además del átomo de nitrógeno, puede ser un heteroátomo elegido con independencia entre N, O y S(O)n (en el que n es un número entero de 0 a 2).

14. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

15. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 14, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, es piperidilo o pirrolidinilo.

16. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 15, en los que el heterociclilo formado por R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, fenilo e hidroxi-alquilo C1-6, y/o

uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 puede estar compartido con otro anillo, que es heterociclilo monocíclico de cinco o seis eslabones, uno o dos átomos de carbono de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo.

17. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 16, en los que m+n es un número entero de 1 a 3.

18. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 12 a 17, en los que R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

19. Los compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos son: 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(4-piperidin-1-ilbutil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-(3-piperidin-1il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4fenil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (+/-)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propil)-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(tetrahidropiran-4-ilamino)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, (S)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-etil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-[1,4]diazepan-5-ona.

20. Los compuestos según la reivindicación 1, dichos compuestos son: 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-((-, cis)-3hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, (cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi-3((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[(S)-2-hidroxi3-(cis-3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-((-)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona,

cis)-1-[(E)-3-(3-cloro-4-fluor-fenil)-acriloil]-4-[4-(3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-butil]-[1,4]diazepan-5-ona, 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((-)-4-hidroxi-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona, o 1-[(E)-3-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acriloil]-4-[3-((-)-4hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il)-propil]-[1,4]diazepan-5ºna.

21. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

que consiste en un paso de reacción de los compuestos de la 5 fórmula (4)

**(Ver fórmula)**

(4)

con compuestos de la fórmula (5)

en las que A, X, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , m y 10 n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

22. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

**(Ver fórmula)**

24. Los compuestos según una cualquiera de las reivin

5 dicaciones 1-20 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor CCR-5.

10 25. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades tratables con un antagonista de receptor CCR-2, un antagonista de receptor CCR-3 o un antagonista de receptor

15 CCR-5.

26. El uso según la reivindicación 25, en el que la enfermedad es una enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia crítica de extremidades, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, paro cardíaco

20 congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, lesión de reperfusión isquémica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras/úlceras

25 en diabetes/CLI y asma.