Derivados de di(hetero)arilciclohexano, su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Un compuesto de la fórmula I,
en la que
Ar1 es fenilo o piridinilo,
todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5), cicloalquil (C3-C6)-CvH2v-, Ar3, alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O, cicloalquil (C3-C6)-S(O)f- y alquil (C1-C5)-S(O)k-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en Ar1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
Ar2 es fenilo, naftilo o heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C5), cicloalquil (C3-C6)-CvH2v-, Ar3, alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O, cicloalquil (C3-C6)-S(O)f- y alquil (C1-C5)-S(O)k-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en Ar2 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
Ar3 es fenilo o piridinilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5), alquil (C1-C5)-O-, -O-alquil (C1-C3)-O y alquil (C1-C5)-S(O)m-, en donde todos los grupos alquilo en Ar3 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
Ar4 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, todos opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5), alquil (C1-C5)-O- y alquil (C1-C5)-S(O)n-, en donde todos los grupos alquilo en Ar4 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
R1 es R4-O- o R5R6N-;
R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), Ar4, R17-O-alquilo (C1-C8)-, Het-CuH2u- o cicloalquil (C3-C8)-CuH2u-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
R4, R5 y R6, que son todos independientes unos de otros y que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquil (C3-C6)-CpH2p-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
R17 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) o cicloalquil (C3-C6)-CqH2q-, en donde todos los grupos alquilo y grupos cicloalquilo en R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
Het es un residuo de un anillo saturado de 4 miembros a 7 miembros monocíclico que contiene 1 átomo de oxígeno como heteroátomo del anillo, que está unido por un átomo de carbono de anillo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en fenilo y alquilo (C1-C5), en donde los grupos fenilo en Het están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C5) y alquil (C1-C5)-O-, y en donde Het y todos los grupos alquilo en Het están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor;
heteroarilo es un residuo de un sistema de anillo aromático de 5 miembros o 6 miembros monocíclico o de 9 miembros o 10 miembros bicíclico de la serie que consiste en tienilo, pirazolilo, imidazolilo, [1,2,4]triazolilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, benzodioxolilo, benzoimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/004112.
Solicitante: SANOFI.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: KLEEMANN, HEINZ-WERNER, GERLACH, UWE, ALTENBURGER, JEAN-MICHEL, VOLLERT, HENNING, BOHME, THOMAS, GRETZKE,DIRK, PFEIFFER-MAREK,STEFANIA, MALLART,SERGIO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
- C07C317/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › que tienen grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C321/28 C07C […] › C07C 321/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros. › Sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros que tienen grupos tio unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C61/22 C07C […] › C07C 61/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros. › teniendo un grupo carboxilo unido a un ciclo de seis miembros.
- C07D213/46 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
- C07D213/64 C07D 213/00 […] › unido en posición 2 ó 6.
- C07D215/04 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D217/12 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
- C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D239/34 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de oxígeno.
- C07D249/08 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
- C07D277/24 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D333/22 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
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Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la fórmula VIIIa.
Ejemplo Ar2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)
3-fluorofenilo a 296 ESI+
2, 3-difluorofenilo a 313 EI+
2, 4-difluorofenilo a 313 EI+
3, 4-difluorofenilo a 313 EI+
3, 5-difluorofenilo a 313 ESI+ 2, 34 LC2
2, 4, 6-trifluorofenilo a 332 ESI+ 1, 84 LC1
2, 3, 4-trifluorofenilo a 332 ESI+ 1, 89 LC1
3-fluoro-4-metilfenilo a 310 ESI+ 2, 38 LC1
4-trifluorometilfenilo a 346 ESI+ 2, 59 LC1
3-trifluorometilfenilo a 346 DCI
2-fluoro-4-trifluorometilfenilo a 364 ESI+ 2, 38 LC1
4-cloro-3-trifluorometilfenilo a 378 ESI 2, 32 LC3
4-fluoronaftalen-1-ilo a 346 ESI+ 2, 90 LC1
2, 2-difluorobenzo[1, 3]dioxol-4-ilo a 356 EI+
4-bromofenilo a 356 EI+
4-clorofenilo a 311 ESI 2, 16 LC4
3-clorofenilo a 312 ESI+
3, 4-diclorofenilo a 345 ESI 2, 29 LC3
4-metoxifenilo a 308 ESI+
3-metoxifenilo a 308 ESI 2, 04 LC3
2-metoxifenilo a 308 ESI 2, 10 LC3
fenilo a 276 ESI 2, 02 LC3
naftalen-2-ilo a 328 ESI+ 2, 58 LC1
quinolin-6-ilo a 329 ESI+ 1, 10 LC1
isoquinolin-4-ilo a 329 ESI+ 1, 19 LC1
isoquinolin-5-ilo a 329 ESI+ 1, 18 LC1
quinolin-3-ilo a 329 ESI+ 1, 33 LC1
6-fluoropiridin-3-ilo a 296 ESI+ 1, 78 LC1
E08758710
Se disolvieron 500 mg de 4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo en 10 ml de sulfóxido de dimetilo seco, se trató con 190 mg de hidróxido de potasio y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron lentamente y gota a gota 0, 17 ml de bromometilciclopropano. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se trató con agua y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto, un aceite claro, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando HEP/EA (2:1) . Se obtuvieron 510 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI+) : 350
Según los procedimientos de preparación descritos en los Ejemplos 40 y 41, los 4- (hetero) aril-4- (alcoxi pcionalmente sustituido) -1-fenilciclohexanocarbonitrilos de la fórmula Xa mencionados en la Tabla 2 se prepararon por reacción de los correspondientes 4- (hetero) aril-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilos con el correspondiente alquilhaluro opcionalmente sustituido de hidruro de sodio o de hidróxido de potasio.
Ar2
Xa R2O
Tabla 2. Compuestos de ejemplo de la fórmula Xa.
Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)
3-fluorofenilo metilo a 310 DCI
2, 3-difluorofenilo metilo a 328 ESI+ 2, 46 LC1
2, 4-difluorofenilo metilo a 328 ESI+
3, 4-difluorofenilo metilo a 328 EI+
3, 5-difluorofenilo metilo a 328 ESI+ 2, 54 LC1
2, 4, 6-trifluorofenilo metilo a 346 ESI+
2, 3, 4-trifluorofenilo metilo a 346 ESI+ 2, 54 LC1
4-trifluorometilfenilo metilo a 360 ESI+ 2, 60 LC1
3-trifluorometilfenilo metilo a 360 EI+
4-fluoronaftalen-1-ilo metilo a 360 ESI+ 2, 43 LC1
2, 2-difluorobenzo[1, 3]dioxol-4-ilo metilo a 372 ESI+ 2, 03 LC1
4-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 27 LC5
3-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 28 LC6
2-metoxifenilo metilo a 321 ESI 2, 29 LC3
3-fluoro-4-metoxifenilo metilo a 340 ESI+
2, 4-dimetoxifenilo metilo a 352 ESI+ 2, 48 LC1
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Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)
benzo[1, 3]dioxol-5-ilo metilo a 336 ESI+ 2, 13 LC1
fenilo metilo a 290 ESI 2, 31 LC3
6-fluoropiridin-3-ilo metilo a 311 ESI+ 2, 33 LC1
2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo metilo a 389 ESI+ 1, 97 LC1
3-fluoropiridin-4-ilo metilo a 311 ESI+ 1, 60 LC1
6-metoxipiridin-3-ilo metilo a 323 ESI+ 2, 22 LC1
tiofen-2-ilo metilo a 298 EI+
4-fluorofenilo etilo a 324 ESI+ 2, 62 LC1
2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo etilo a 403 ESI+ 2, 12 LC1
3-fluoropiridin-4-ilo etilo a 325 ESI+ 1, 86 LC1
6-fluoropiridin-3-ilo etilo a 325 ESI+ 1, 86 LC1
6-metoxipiridin-3-ilo etilo a 337 ESI+
4-fluorofenilo alilo a 336 DCI
4-fluorofenilo n-butilo b 352 ESI+ 2, 92 LC1
4-fluorofenilo 3-metilbutilo b 366 ESI+ 3, 08 LC1
4-fluorofenilo 4, 4, 4trifluorobutilo b 406 ESI+ 2, 56 LC1
4-fluorofenilo 2, 2, 2trifluoroetilo b 378 ESI+
4-fluorofenilo n-propilo b 338 EI+
4-bromofenilo n-propilo b 399 ESI+ 2, 58 LC1
2, 3, 4-trifluorofenilo n-propilo b 374 ESI+ 2, 41 LC1
2, 4, 6-trifluorofenilo n-propilo b 374 EI+
4-bromofenilo ciclopropilmeti lo b 410 ESI+ 1, 97 LC1
2, 3, 4-trifluorofenilo ciclopropilmeti lo b 386 ESI+ 2, 72 LC1
quinolin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 56 LC1
E08758710
Ejemplo Ar2 R2 Preparación (1) MS HPLC (Rt [min], Método)
isoquinolin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 49 LC1
isoquinolin-5-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 1, 46 LC1
quinolin-6-ilo ciclopropilmeti lo b 383 ESI+ 2, 05 LC1
6-metoxipiridin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 363 ESI+ 2, 01 LC1
5-cloropiridin-2-ilo ciclopropilmeti lo b 366 ESI+ 2, 39 LC1
2-bromo-5-fluoropiridin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 429 ESI+ 2, 19 LC1
3-fluoropiridin-4-ilo ciclopropilmeti lo b 351 ESI+ 1, 84 LC1
6-fluoropiridin-3-ilo ciclopropilmeti lo b 351 ESI+ 1, 97 LC1
(1) a = preparación según el Ejemplo 40
b = preparación según el Ejemplo 41 Se emplearon como agentes alquilantes los siguientes haluros de alquilo: R2 = metilo: yodometano R2 = etilo: bromoetano R2 = alilo: 1-bromoprop-2-eno R2 = n-butilo: 1-bromobutano R2 = 3-metilbutilo: 1-bromo-3-metilbutano R2 = 4, 4, 4-trifluorobutilo: 1-bromo-4, 4, 4-trifluorobutano R2 = 2, 2, 2-trifluoroetilo: 1-bromo-2, 2, 2-trifluoroetano R2 = n-propilo: 1-bromopropano R2 = ciclopropilmetilo-: bromometilciclopropano Ejemplo 92 Ã?cido 4- (4-fluorofenil) -4-metoxi-1-fenilciclohexanocarboxílico F
O
E08758710
Se disolvieron 500 mg de 4- (4-fluorofenil) -4-metoxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo en 30 ml de etilenglicol y se añadieron 272 mg de hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se agitó luego a 200º C durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua y se extrajo tres veces con MTB. La fase acuosa se acidificó hasta pH = 1 con ácido clorhídrico 2 N. El producto bruto precipitado se separó por filtración con succión y se disolvió en un poco de tolueno caliente. Los cristales depositados durante el enfriamiento se separaron por filtración con succión y se secaron. Se obtuvieron 450 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI-) : 327
HPLC (Método LC9) : Rt 2, 22 min Según el procedimiento de preparación descrito en el Ejemplo 92, los ácidos 4- (hetero) aril-4-hidroxi-110 fenilciclohexanocarboxílicos de la fórmula Ic mencionada en la Tabla 3 se prepararon a partir del correspondiente 4 (hetero) aril-4-hidroxi-1-fenilciclo-hexanocarbonitrilo por reacción con hidróxido de potasio.
Ar2
HO
COOH
Tabla 3. Compuestos de ejemplo de la fórmula Ic.
Ejemplo Ar2 MS HPLC (Rt [min], Método)
4-fluorofenilo 313 ESI 1, 70 LC3
2, 3-difluorofenilo 331 ESI 1, 96 LC6
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