Derivados de tubulisina.

Un compuesto de Fórmula (IV):**Fórmula**

en donde

R2 es alquilo C1-C4,

R6 es alquilo C1-C6,



R7 es alquilo C1-C6, CH2OR19 o CH2OCOR20, en donde R19 es alquilo, especialmente isopropilo, R20 es alquenilo C2-C6, fenilo o CH2-fenilo,

R9 es alquilo C1-C6,

R10 es H, OH, O-alquilo u O-acetilo;

f es 1 ó 2;

R11 tiene la siguiente estructura:

en donde

R21 es H, OH, halógeno, NH2, alquiloxi, fenilo, alquil-amino o dialquil-amino;

R16 es H o un grupo alquilo C1-C6;

R17 es CO2H, CO2R18, CONHNH2, OH, NH2, SH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde R18 es un grupo alquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y

p es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal farmacológicamente aceptable, un solvato, un hidrato o una formulación farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, Br o I, u OH, SH, NH2, NO2.; la expresión "opcionalmente sustituido"se refiere, además, a grupos que pueden estar sustituidos exclusiva o adicionalmente con alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9, arilo C6-C10, heteroarilo C1-C9, aralquilo C7-C12 o heteroaralquilo C2-C11 no sustituido.

Derivados de tubulisina La presente invención se refiere a nuevas moléculas citotóxicas y a su uso para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevas moléculas citotóxicas con una actividad muy potente contra líneas celulares de cáncer y propiedades físico-químicas ajustables, en particular la solubilidad en comparación 10 con productos naturales citotóxicos tal como se describe, por ejemplo, en [documento W09813375;

A. Dömling, W. Richter, Mol. Diversity 2005, 9, 141-147]. Además de ello, se proporcionan derivados que son los más adecuados para las estrategias selectivas y de conjugación para mejorar la selectividad de las moléculas citotóxicas y la ventana terapéutica de compuestos citotóxicos.

en donde R2 es alquilo C1-C4, R6 es alquilo C1-C6, R7 es alquilo C1-C6, CH2OR19 o CH2OCOR20, en donde R19 es alquilo, especialmente isopropilo, R20 es alquenilo C2-C6, fenilo o CH2-fenilo, R9 es alquilo C1-C6, R10 es H, OH, O-alquilo uO-acetilo y f es 1 ó 2; y en donde R11 tiene la siguiente estructura:

en donde R21 es H, OH, halógeno, NH2, alquiloxi, fenilo, alquil-amino o dialquil-amino; R 16 es H o un grupo alquilo C1-C6;

R17

es CO2H, CO2R18, CONHNH2, OH, NH2, SH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde R18 es un grupo alquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y p es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal farmacológicamente aceptable, un solvato, un hidrato o una formulación farmacológicamente aceptable del mismo.

El término alquilo o alk se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, de la manera más 35 preferida de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec. butilo, terc. butilo, n-pentilo, 2, 2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, 2, 2-dimetilbutilo o 2, 3-dimetilbutilo.

Los términos alquenilo y alquinilo se refieren a un grupo hidrocarbonado, al menos parcialmente insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que contiene de dos a veinte átomos de carbono, preferiblemente de dos a doce átomos de carbono, de la manera más preferida de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo etenilo, alilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. Preferentemente, los grupos alquenilo contienen uno o dos, lo más preferido un doble enlace, y los grupos alquinilo contienen uno o dos, lo más preferido un triple enlace.

Opcionalmente los términos alquilo, alquenilo y/o alquinilo se refieren a grupos en los que uno o varios, preferentemente 45 uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, o un grupo 2, 2, 2-tricloroetilo, o un grupo trifluorometilo.

El término heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, en donde uno o más, preferentemente uno, dos o tres átomos de carbono están reemplazados por un átomo de O, N, P, B, Se, Si o S, preferentemente O, S o N. El término heteroalquilo se refiere también a un ácido carboxílico o un grupo derivado del mismo, por ejemplo acilo (alquil-CO) , acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi.

Ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de la fórmula Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N (Rb) -Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CO-Ya-, Ra-O-CO-N (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CO-O-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-N (R) -Ya-, RaO-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb) -C (=NRd) -N (Rc) -Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CS-Ya-, Ra-O-CS-N (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CS-O-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-N (Rc) -Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CON (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CSN (Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, en donde Ra se refiere a un H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6; en donde Rb se refiere a un H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6; en donde Rc se refiere a un H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquniilo C2-C6; en donde Rd se refiere a un H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquniilo C2-C6; e Ya se refiere a un enlace directo, un grupo alquileno C1-C6, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6, en donde cada uno de los grupos heteroalquilo puede estar reemplazado por un átomo de carbono, y uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor o cloro. Ejemplos de grupos heteroalquilo son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, terc. butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metil-aminometilo, etilaminometilo, diisopropilaminoetilo, enoléter, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-etil-N-metilcarbamoílo o N-metilcarbamoílo. Otros ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.

El término cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (p. ej., cicloalquenilo) opcionalmente sustituido, que comprende uno o varios anillos, preferentemente uno o dos anillos, que contiene de tres a catorce átomos de carbono en el anillo, preferentemente tres a diez, preferentemente tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono en el anillo. Además de ello, el término cicloalquilo se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por F, Cl, Br, I, OH, =O, SH, =S, NH2, =NH o NO2, o cetonas cíclicas, por ejemplo ciclohexanona , 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Ejemplos de grupos cicloalquilo son un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, espiro[4, 5]-decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, cubanilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo o ciclohex-2-enilo. El término heterocicloalquilo se refiere a un cicloalquilo tal como se define anteriormente, en donde uno o varios, preferentemente uno, dos o tres átomos de carbono del anillo están reemplazados por un O, N, Si, Se, P o S, preferentemente O, S o N. Preferentemente, un grupo heterocicloalquilo está compuesto por uno o dos anillos que comprenden tres a diez, preferentemente tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos en el anillo. Además de ello, el término heterocicloalquilo se refiere a grupos en los que uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por F, Cl, Br, I, OH, =O, SH, =S, NH2

o NO2. Ejemplos de heterocicloalquilo son grupos piperidilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-furilo, oxaciclopropilo, azaciclopropilo o 2-pirazolinilo, así como lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos.

El término alquilcicloalquilo se refiere a grupos que contienen cicloalquilo, así como grupos alquilo, alquenilo o alquinilo de acuerdo con la definición anterior, p. ej., grupos alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Preferentemente, un grupo alquilcicloalquilo está compuesto de un grupo cicloalquilo, que comprende uno o más anillos, que comprenden tres a diez, preferentemente tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo con uno o dos a seis átomos de carbono.

El término heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo de acuerdo con la definición anterior, en el que uno o varios, preferentemente uno, dos o tres átomos de carbono están reemplazados por O, N, Si, Se, P o S, preferentemente O, S o N. Preferentemente, se compone de uno o dos sistemas de anillo con tres a diez, preferentemente tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos del anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo con uno o dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de un grupo de este tipo son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocilcloalquenilo, en dondee el grupo cíclico está saturado o parcialmente (una vez, dos tres veces) insaturado.

El término arilo o ar se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de seis a catorce átomos de carbono, preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (IV) :

en donde R2 es alquilo C1-C4, R6 es alquilo C1-C6, R7 es alquilo C1-C6, CH2OR19 o CH2OCOR20, en donde R19 es alquilo, especialmente isopropilo, R20 es alquenilo C2-C6, fenilo o CH2-fenilo, R9 es alquilo C1-C6, R10 es H, OH, O-alquilo u O-acetilo; f es 1 ó 2; R11 tiene la siguiente estructura:

en donde R21 es H, OH, halógeno, NH2, alquiloxi, fenilo, alquil-amino o dialquil-amino; R16 es H o un grupo alquilo C1-C6;

R17

es CO2H, CO2R18, CONHNH2, OH, NH2, SH o un grupo alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o R18

heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde es un grupo alquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y p es 0, 1, 2 ó 3;

o una sal farmacológicamente aceptable, un solvato, un hidrato o una formulación farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl, Br o I, u OH, SH, NH2, NO2.; la expresión "opcionalmente sustituido"se refiere, además, a grupos que pueden estar sustituidos exclusiva o adicionalmente con alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9, arilo C6-C10, heteroarilo C1-C9, aralquilo C7-C12

o heteroaralquilo C2-C11 no sustituido.

2. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y opcionalmente uno o más soportes y/o adyuvantes.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composiciòn farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en el tratmiento de tumores, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y artritis reumatoide, así como modificaciones en la superficie de implantes de plástico o de metal, o para uso en el tratamiento de enfermedades cancerígenas.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composiciòn farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de conjugados que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (IV) y una molécula biológica, p. ej. oligosacáridos o polisacáridos, anticuerpo monoclonal, lectina, PSA (antígeno específico de la próstata) o vectores peptídicos, hormonas, vitaminas, lípidos o un polímero sintético y, opcionalmente, también un enlazador o polímero de origen natural o no natural tal como un polímero pegilado, almidón, ciclodextrina o una mezcla de un polímero sintético con una molécula biológica.