DERIVADOS DE TETRAHIDROPIRANOQUINOLINA.

Compuestos de la formula IA4 en la que R1 significa A, CF3, OCF3,

SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2 significa F o H, R3 significa F o H, Ra significa OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2 R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto - (CH2)5-, -(CH2)4-, - (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n, A significa alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios atomos de H por Hal, Hal significa F o Cl, X significa O, S o NR, Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-arilo, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2),NR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-heteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2. R6 significa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces por Hal, por NO2, por CN, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A, , R7 significa H, Arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH, Heteroarilo significa un heterociclo aromatico con uno nuclio o con dos nucleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o con varios atomos de N, de O y/o de S, m significa 0, 1 o 2 y n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, asi como sus solvatos, sus tautomeros, sus sales y sus estereoisomeros, con inclusion de sus mezclas en todas las proporciones

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08014660.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: GLEITZ, JOHANNES, SCHIEMANN, KAI, REUBOLD, HELMUT, FINSINGER, DIRK, ZENKE,FRANK, EMDE,ULRICH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 14 de Diciembre de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4741 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas con sistemas cíclicos teniendo el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. derivados de la tubocurarina, noscapina, bicuculina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2365097_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, de manera especial 5 aquellos que pudieran ser empleados para llevar a cabo la fabricación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4 y a su empleo para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, en las que juegue un papel la inhibición, la regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas, de manera especial de la proteína motora mitótica Eg5, así como a composiciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4, que inhiben, que regulan y/o que modulan de manera preferente una o varias proteínas motoras mitóticas, a composiciones, que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su empleo para el tratamiento de enfermedades y de padecimientos tales como la angiogénesis, el cáncer, la formación, el crecimiento y la propagación de tumores, la arterioesclerosis, las enfermedades oculares, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, la artritis, la neurodegeneración, la restenosis, la curación de las heridas o el rechazo de los transplantes. De manera especial, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para llevar a cabo la terapia o la profilaxis de enfermedades cancerosas.

La formación y la dinámica del aparato fusiforme, que es responsable de una orientación y de una separación correcta y coordinada de los cromosomas, están reguladas, durante la mitosis, por diferentes cinesinas. Se ha 20 observado que una inhibición específica de una proteína motora mitótica -Eg5 -conduce a un colapso de las fibras fusiformes. De aquí resulta, que los cromosomas ya no pueden dividirse de manera correcta en las células hijas. Esto conduce a una detención mitótica y, por lo tanto, provoca la muerte de la célula. Se ha descrito una regulación excesiva de la proteína motora Eg5 por ejemplo en el tejido de los tumores de mama, de pulmón y de colon. Puesto que la Eg5 ejerce una función específica para la mitosis, las células, que se dividen rápidamente, son 25 fundamentalmente las que quedan afectadas por una inhibición de la Eg5 y no las células completamente diferenciadas. Por otra parte, la Eg5 regula de manera exclusiva el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato fusiforme) y no regula el movimiento del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los efectos secundarios de los compuestos de conformidad con la invención, puesto que, por ejemplo, no se presentan neuropatías, como las que se observan en el caso del Taxol, o únicamente se presentan de manera debilitada. Por lo tanto, la inhibición de la Eg5 por medio de los compuestos, de conformidad con la invención, constituye un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de los tumores malignos.

En general, pueden ser tratados con los compuestos de la fórmula IA4 todos los tumores sólidos y no sólidos, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre los cuales se encuentran el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular. Otros ejemplos corresponden al carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Se ha encontrado, de manera sorprendente, que los compuestos, de conformidad con la invención, ejercen una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, especialmente de la Eg5. Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan de manera preferente una actividad biológica ventajosa, que puede ser demostrada fácilmente en los ensayos que han sido descritos aquí a modo de ejemplo. En tales ensayos, los compuestos de

40 conformidad con la invención muestran y provocan, de manera preferente, un efecto inhibidor, que se documenta usualmente por medio de los valores IC50 en un intervalo adecuado, de manera preferente en el intervalo micromolar y, de manera más preferente, en el intervalo nanomolar.

Tal como se ha descrito en este caso, son relevantes los efectos del compuesto de conformidad con la invención para diversas enfermedades. Por lo tanto, los compuestos, de conformidad con la invención, son útiles para la

45 profilaxis y/o para el tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, especialmente la Eg5.

El objeto de la presente invención está constituido, por lo tanto, por los compuestos de conformidad con la invención como medicamentos y/o como principios activos para medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades citadas y el empleo de los compuestos, de conformidad con la invención, para llevar a cabo la

50 fabricación de un producto farmacéutico destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades citadas así como, también, por un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades citadas, que comprende la administración de uno o de varios de los compuestos, de conformidad con la invención, a un paciente que necesite una administración de este tipo.

Puede demostrarse que los compuestos, de conformidad con la invención, presentan un efecto ventajoso en un modelo de xenotransplante tumoral.

El huésped o el paciente puede pertenecer a cualquier especie mamífera, por ejemplo a una especie de primates, especialmente los seres humanos; los animales roedores, con inclusión del ratón, la rata y el hámster; los conejos; los caballos, las reses, los perros, los gatos, etc. Los modelos con animales son interesantes para las investigaciones experimentales, con lo que se dispone de un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los seres humanos.

La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser determinada in vitro por medio de ensayos. De manera típica, se combina un cultivo de las células con un compuesto de conformidad con la invención a diversas concentraciones durante un período de tiempo, que sea suficiente para posibilitar que los principios activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual comprendido entre aproximadamente una hora y cuatro semanas. Para los ensayos in vitro pueden ser empleadas células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. A continuación se cuentan las células supervivientes, que quedan remanentes después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. De manera típica, es suficiente una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras que se mantiene la capacidad de supervivencia del paciente. El tratamiento se prosigue, en general, hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo una reducción aproximada del 50 % como mínimo de la carga celular y puede proseguirse hasta que ya no puedas ser detectadas en el cuerpo esencialmente células no deseadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos de la fórmula IA4

**(Ver fórmula)**

en la que R1

significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2

significa F o H, R3

significa F o H, Ra

significa

**(Ver fórmula)**

OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR,

R1

NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. , N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1,

5 N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2

R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto -(CH2)5-, -(CH2)4-, (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n, alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios átomos de H por Hal,

Hal significa F o Cl,

10 X significa O, S o NR,

Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula IA4

**(Ver fórmula)**

en la que R1

significa A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal o SCF3, R2

significa F o H, R3

significa F o H, Ra

significa

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2),-arilo, NR(CH2)nOR. COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR, R1NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNHCOOR]COAryl. , N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2) nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, A XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2

10 R significa H o A, en el caso de restos geminales R tambien seignifican en conjunto -(CH2)5-, -(CH2)4-, (CH2)n-X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n,

A significa alquilo o cicloalquilo, pudiendo estar reemplazado uno o varios átomos de H por Hal,

Hal significa F o Cl,

X significa O, S o NR,

15 Z significa CH2. X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-arilo, CH(CH2)n-heteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-arilo, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2),NR2]CO(CH2)n-arilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-heteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2.

R6

significa fenilo, 2-, 3-o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituidos o substituidos una o varias veces 25 por Hal, por NO2, por CN, por OH, por CF3, por OCH(CF3)2, por OCOCH3 o por A, ,

R7 significa H,

Arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituidos o substituidos una, dos o tres veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NO2, por CN, por COOH, por COOA, por CONH2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2, por SO2A, por -CH2-COOH o por -OCH2-COOH,

30 Heteroarilo significa un heterociclo aromático con uno núclio o con dos núcleos, no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO2, por NHA, por NA2, por OA, por COOA o por CN, con uno o con varios átomos de N, de O y/o de S,

m significa 0, 1 o 2 y n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, así como sus solvatos, sus tautómeros, sus sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las

5 proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que alquilo significa metilo,

3. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 a 2 y/o sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

10 4. Mezcla que contiene uno o varios compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2, así como cantidades de uno o varios compuestos de la fórmula V, de sus análogos y/o de sus metabolitos,

**(Ver fórmula)**

en la que Y' y Z' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N, 15 R9 y R10 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF3, NO2 o NH2, n significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente, y R8 y R11 se encuentran respectivamente, de manera independiente entre sí, en la posición meta o en la posición para y se eligen del grupo:

**(Ver fórmula)**

5. Mezcla según la reivindicación 4, en la que en el que se utiliza la pentamidina o sus sales a título de compuesto de la fórmula V.

6. Empleo de los compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 así como de sus sales, de sus solvatos,

25 de sus tautómeros y de sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones o de la mezcla según la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que puedan ser influenciadas por medio de la inhibición, de la regulación y/o de la modulación de la proteína motora mitótica Eg5.

7. Empleo del compuesto de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 o de la mezcla según la reivindicación 4,

para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades cancerosas.

8. Empleo según la reivindicación 7, en el que las enfermedades cancerosas están relacionadas con un tumor del grupo que comprende los tumores del epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la

5 próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

9. Empleo según la reivindicación 8, en el que el tumor procede del grupo formado por la leucemia monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama y el carcinoma de colon.

10. Empleo según la reivindicación 7, en el que la enfermedad cancerosa a ser tratada es un tumor del sistema 10 sanguíneo y del sistema inmune.

11. Empleo según la reivindicación 10, en el que el tumor procede del grupo constituido por la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o la leucemia linfática crónica.

12. Empleo de los compuestos de la fórmula IA4 según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus sales y de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de tumores,

15 en combinación con una cantidad terapéuticamente activa de uno o varios compuestos de la fórmula V, de sus análogos y/o de sus metabolitos,

**(Ver fórmula)**

en la que Y' y Z' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N, 20 R9 y R10 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF3, NO2 o NH2, n significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente, y R8 y R11 se encuentran respectivamente, de manera independiente entre sí, en la posición meta o en la posición para y se eligen del grupo:

**(Ver fórmula)**

siendo administrados de manera simultánea los compuestos de la fórmula IA4 y los compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos o siendo administrados en el transcurso de 14 días entre sí, en cantidades que sean suficientes para inhibir el crecimiento de un tumor o de otras células hiperproliferantes.

13. Empleo según la reivindicación 12, en el que se utiliza la pentamidina o sus sales a título de compuesto de la fórmula V.

14. Empleo de los compuestos de la fórmula IA4, según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de tumores según el cual se administra una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula IA4 en combinación con radioterapia y con un compuesto elegido del grupo formado por 1) un modulador del receptor de estrógeno, 2) un modulador del receptor de andrógeno, 3) un modulador del receptor de retinoide, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la angiogénesis.


 

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