Derivados de quinolina como agentes antibacterianos.

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana,

siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, unaforma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo,en el que:

R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Aralquil o di(Ar)alquil;

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

Derivados de quinolina como agentes antibacterianos La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

La resistencia a los agentes antibióticos de primera línea constituye un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, los enterococos resistentes a la 10 vancomicina, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, la salmonellae multi-resistente.

Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes adolecen de que no responden al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fallos del tratamiento conducen también a períodos de infectividad más largos, lo que incrementa el número de personas infectadas que se mueven en la comunidad y que de ese modo están exponiendo a la población en general al riesgo de contraer una infección con una cepa resistente.

Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso antimicrobiano intensivo y prolongado, y la infección 20 cruzada, tienen como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes.

La automedicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, son con frecuencia dosificados de forma inadecuada, o puede que no contengan cantidades adecuadas de medicamento activo.

El cumplimiento por parte del paciente del tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de seguir un proceso completo, creando con ello un ambiente ideal para que los microbios se adapten en vez de ser eliminados.

Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las que no existe ninguna terapia eficaz. La morbicidad, la mortalidad y los costes financieros de tales infecciones, imponen una carga creciente para los sistemas sanitarios en todo el mundo.

Por lo tanto, existe una alta necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes.

Las quinolinas sustituidas han sido ya divulgadas en el documento US 5.965.572 (Estos Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a los antibióticos, y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de 40 microorganismos bacterianos.

Los documentos WO 2004/11436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 y WO 2005/075428 divulgan derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra las micobacterias, en particular contra la Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto particular de los derivados de quinolina sustituida ha sido descrito en Science (2005) , 307, 223-227.

Ninguna de estas publicaciones divulga el uso de los presentes derivados de quinolina sustituida de acuerdo con la presente invención.

Sumario de la invención 50 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) :

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo, o una forma N-óxido del mismo, 5 en el que:

R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Aralquil o di (Ar) alquil;

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

R2

es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxi, alquiltio, mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula

en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquil;

R3 es alquil, Ar, Ar-alquil, Het o Het-alquil;

R4 es hidrógeno, alquil o benzil;

R5

es hidrógeno, halo, haloalquil, hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o 20 di (Ar) alquil; o dos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar junto con el anillo fenil al que están unidos un naftil;

r es un número entero 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R6 es hidrógeno, alquil, Ar o Het;

R7 es hidrógeno o alquil; 30 R8

es oxo; o R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=;

Z es CH2 o C (=O) ;

alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo;

Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de hidroxi, halo, 45 ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonil;

Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, piperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico 50 elegido en el grupo del quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinil o benzo[1, 3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi;

halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo; y

haloaqluil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo;

siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

La presente invención se refiere también a compuestos y combinaciones relevantes que tratan una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana, en un mamífero, en particular en un mamífero de sangre caliente, más en particular en un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al mamífero.

Los compuestos conforme a la Fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en que, por ejemplo, un compuesto conforme a la Fórmula (Ia) , con R8 igual a oxo, es el equivalente tautomérico de un compuesto conforme a la Fórmula (Ia) con R2 igual a hidroxi (ceto-enol tautomerismo) .

Descripción detallada En el marco de la presente solicitud, el alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo.

Con preferencia, el alquil es metil, etil o ciclohexilmetil.

Una realización interesante de alquil en todas las definiciones utilizadas en lo que antecede o en lo que sigue incluyendo el haloalquil, es el C1-6-alquil que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metil, etil, propil, 2-metil-etil, pentil, hexil y similares. Un subgrupo preferido de C1-6-alquil es el C1-4-alquil que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo, en el que:

R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar15 alquil o di (Ar) alquil;

p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;

R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxi, alquiltio, mono o di (alquil) amino o un radical de fórmula

en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquil;

R3 es alquil, Ar, Ar-alquil, Het o Het-alquil;

R4 es hidrógeno, alquil o benzil; 25 R5

es hidrógeno, halo, haloalquil, hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o di (Ar) alquil; o dos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar junto con el anillo fenil al que están 30 unidos un naftil;

r es un número entero 1, 2, 3, 4 ó 5; y

R6 es hidrógeno, alquil, Ar o Het; 35 R7 es hidrógeno o alquil;

R8

es oxo; o 40 R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=; Z es CH2 o C (=O) ;

alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo;

Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonil;

Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, piperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil,

furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico elegido en el grupo del quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1, 4]dioxinil o benzo[1, 3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi;

halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo; y

haloaqluil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo;

siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

3.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquil o alquiloxi.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es halo.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquiloxi.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es naftil o fenil, cada uno de 40 ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el R4 es alquil.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es hidrógeno o halo.

4.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que r es 1.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es hidrógeno.

11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es CH2

12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) .

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; halo; alquil; Ar o Het; R2 es alquiloxi; R3 es alquiloxi; R3 es naftil o fenil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo; R4 es alquil; R5 es hidrógeno o halo; R6 es hidrógeno; Z es CH2.

14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la infección bacteriana es una 60 infección con una bacteria gram-positiva.

15. Una combinación de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, en la que la combinación está destinada a su uso en el

tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

16. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, en el que la composición se destina a su uso en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

17. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

1.

18. Un producto que contiene (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.

19. Un compuesto elegido de una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos o una forma N-óxido de los mismos.

20. Uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, combinación según se reivindica en la reivindicación 15, composición según se reivindica en la reivindicación 16, compuesto según se reivindica en la reivindicación 17, o producto según se reivindica en la reivindicación 18, en el que la infección bacteriana es una infección con Estafilococos, Enterococos o Estreptococos.

21. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 20, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) , estafilococos negativos de coagulasa resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina o Enterococcus faecium multi resistentes.

22. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 21, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus o con Streptococcus pneumoniae.

23. Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 22, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus (MRSA) .