Derivados de pirrolidina como antagonistas de NK3.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

en la que:

R1 es**Fórmula**

o es fenilo,

piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por ciano, por alquilo C1-7, por fenilo sustituido por halógeno, por [1,2,4]oxadiazol-3-ilo sustituido por alquilo inferior o por 2-oxo-piperidin-1-ilo;

X es NR u O;

R es -C(O)-alquilo C1-7, -C(O)-cicloalquilo sustituido por alquilo C 1-7, cicloalquilo o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, -C(O)- alquilo C1-7, halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-7:

dichos R2 y R4 no son simultáneamente hidrógeno ni alquilo alquilo C1-7;

R5 es alquilo C1-7;

R6 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, S(O)2-alquilo C1-7 o ciano; o las sales farmacéuticamente activas, las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

Derivados de pirrolidina como antagonistas de NK3 La invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que: R1 es

o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por ciano, por alquilo C1.7, por fenilo sustituido por halógeno, por [1,2,4]oxadiazol-3-ilo sustituido por alquilo inferior o por 2-oxo-piperidin-1-ilo;

X es NR u O;

R es -C()-alquilo C1.7, -C()-cicloalquilo sustituido por alquilo C1.7, cicloalquilo o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1.7, alcoxi C1.7, ciano, -C(O)- alquilo C1.7, halógeno o alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno o alquilo C1.7;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci_7 o alquilo Ci_7 sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1.7:

dichos R2 y R4 no son simultáneamente hidrógeno ni alquilo inferior;

R5 es alquilo C1-7;

R6 es halógeno, hidroxi, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, S()2-alquilo C1.7 o ciano; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención incluye todas las mezclas racémicas y todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes. Además, la presente invención abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

Se ha encontrado que los compuestos presentes son antagonistas de gran potencial del receptor de NK-3 para el tratamiento de la depresión, del dolor, de la sicosis, de la enfermedad de Parkinson, de la esquizofrenia, de la ansiedad y del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Las tres taquiquininas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen al grupo de los de neuropéptidos que comparte la secuencia de pentapétido común terminal de COOH: la Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos despliegan su actividad biológica mediante tres receptores distintos de neuroquinina (NK), denominados NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se une con preferencia al receptor NK-1, la NKA se une al receptor NK-2 y la NKB se une al receptor NK-3.

El receptor NK-3 se caracteriza por la expresión predominante en el SNC y se ha demostrado que interviene en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades hacen que el receptor NK-3 sea una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283, 185 -188, 2; Exp. Opin. Ther. Patents 1. 939-96, 2; Neuroscience 74. 43-414, 1996; Neuropeptides 32, 481 -488, 1998).

La esquizofrenia es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizada por un desequilibrio mental crónico y severo. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. al 1 % de la población mundial. Los síntomas comienzan en la primera fase de la edad adulta, después sigue un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), brusquedad

de afecto, depresión, anhedonía, pobreza de expresión verbal, déficits de memoria y de atención así como al retraimiento social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida a un amplio espectro de síntomas, ha obstaculizado estos esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente de modo consistente en todos los pacientes. Por lo tanto, el diagnóstico de la esquizofrenia se ha abordado como trastorno individual o como conglomerado de diversos trastornos pero todavía no se ha resuelto. La principal dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y de la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basadas en los estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia en consonancia: son las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia sería necesario un perfil de afinidad multirreceptor apropiada que fuera eficaz para combatir los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería permitir con preferencia una dosificación baja una vez al día, dado que los pacientes esquizofrénicos son reticentes a la medicación.

En los estudios clínicos de años recientes, realizados con antagonistas selectivos de receptores NK1 y NK2 y publicados en la bibliografía técnica, se aportan los resultados del tratamiento del vómito (emesis), la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes derivan del tratamiento del vómito inducido por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas del receptor NK1 y del asma con antagonistas del receptor NK2. En cambio, hasta el año 2 no se habían publicado en la bibliografía técnica datos clínicos sobre los antagonistas del receptor NK2. El Osanetant (SR 142,81) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no péptido potente y selectivo que se identificó y se describió para el receptor de la taquiquinina NK3, destinado al tratamiento potencial de la esquizofrenia, publicándose en la bibliografía técnica (Current Opinión in Investigational Drugs 2(7), 95-956, 21 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio 23, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). En los ensayos de la fase II, el fármaco SR 142,81 propuesto demuestra ser activo contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo una conducta alterada, delirios, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora excitada y expresión verbal incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y los déficits de memoria y de atención.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3 se han descrito como útiles contra el dolor o la inflamación, también contra la esquizofrenia, Exp. Opinión. Ther. Patents 1(6), 939-96, (2) y Current Opinión in Investigational Drugs 2(7), 95-956, 21 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 23, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). En los documentos WO 21/94667, WO 21/4663 y WO 28/128891 se describen derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor de NK3.

Son objetos de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto de la invención y su producción así como los compuestos de la fórmula (I) para uso en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la sicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención

(ADHD).

Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la sicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención

(ADHD).

El término alquilo inferior se emplea aquí para indicar un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

El término alcoxi inferior se emplea aquí para indicar un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y está unido mediante un átomo de oxígeno.

El término alquilo inferior sustituido por halógeno se emplea aquí para indicar un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo el CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.

El término halógeno indica cloro, yodo, flúor o bromo.

El término cicloalquilo indica un anillo alquileno, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.

La expresión sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables abarca las sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo de ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,

ácido fumárico, ácido maleico, ácido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

n

b

R

en la que: R1 es

o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por ciano, por alquilo C^.^, por fenilo sustituido por halógeno, por [1,2,4]oxadiazol-3-ilo sustituido por alquilo inferior o por 2-oxo-piperidin-1 -ilo;

X es NR u O;

R es -C()-alquilo C1.7, -C()-cicloaiquilo sustituido por alquilo C1-7, cicloalquilo o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1.7, alcoxl C1.7, ciano, -C(O)- alquilo C1.7, halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno o alquilo 1.7;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.7 o alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1.7:

dichos R2 y R4 no son simultáneamente hidrógeno ni alquilo alquilo C1.7;

R5 es alquilo C1.7;

R6 es halógeno, hidroxi, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, S()2-alquilo C1.7 o ciano;

o las sales farmacéuticamente activas, las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémlcas de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo y R2 es hidrógeno.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos son:

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(1-¡sobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(1 -ciclohexil-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-ciano-benzoil)-3-metil-p¡rrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluorfenilo rac-[(3R,4S)-1-(1-acetil-piperidina-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-l-(tetrahidro-p¡rano-4-carbonil)-pirrolid¡n-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-met¡l-1-(6-met¡l-p¡r¡daz¡na-4-carbonil)-pirrolid¡n-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-metil-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piper¡d¡na-4-carbon¡l]-p¡rrol¡d¡n-3-¡l}-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-(5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metll- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5-ciano-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbon¡l)-3-metil-pirrolidin-3-il]-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(4-c¡ano-fen¡l)-piper¡d¡na-4-carbonil]-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l}-met¡l-carbamato de 4- fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]b¡p¡r¡d¡nil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(5-fluor-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridin¡l-4-carbonil)-3-metil-pirrolid¡n-3-il]-metil-

carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]b¡p¡r¡d¡n¡l-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-¡l]-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(6-clano-p¡r¡dina-3-carbon¡l)-3-metil-pirrolid¡n-3-¡l]-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1 -(5-trifluormetil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metll-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(4-fluor-b¡fen¡l-4-carbon¡l)-3-metil-pirrolidln-3-¡l]-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-met¡l-1-[4-(5-met¡l-[1,2,4]oxad¡azol-3-il)-benzo¡l]-pirrol¡d¡n-3-¡l}-met¡l-carbamato de 4- fluor-fenllo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(6-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']b¡p¡r¡dinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-[1-(6-metox¡-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-p¡per¡d¡na-4-carbon¡l]-3-metil-pirrolld¡n-3¡l}-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-met¡l-1-[4-(2-oxo-p¡per¡d¡n-1-¡l)-benzoil]-p¡rrol¡d¡n-3-¡l}-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno y R2 es metilo.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:

rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-met¡l-1-[1-(1-met¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-piperidina-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-[1-(4-c¡ano-fen¡l)-p¡per¡d¡na-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3-il}-metil-carbamato de 4- fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(5-fluor-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]b¡p¡rld¡nil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(1-¡sobut¡r¡l-p¡perld¡na-4-carbon¡l)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenllo

[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(1-c¡clohex¡l-p¡per¡dina-4-carbon¡l)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenll)-1-(4-c¡ano-benzoil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluorfenilo rac-[(3S,4R)-1-(1-acet¡l-p¡perld¡na-4-carbon¡l)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenll)-4-met¡l-1-(tetrah¡dro-pirano-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-met¡l-1-(5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(5-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-1-(5-trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil-4-carbonil)-4-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-4-metil-pirrolidin-3il}-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-1-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo 6

6. Un compuesto de la fórmula la, incluido en la fórmula I de la reivindicación 1,

en la que: R1 es

K3.

Xes NR u O;

R es -C()-alquilo C1.7, -C()-cicloalquilo sustituido por alquilo Ci_7, cicloalquilo o es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1.7, alcoxi Ci_7, ciano, -C(O)- alquilo C1-7, halógeno o alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R2 es hidrógeno o alquilo Ci_7;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o alquilo C1.7 sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo C1.7;

dichos R2 y R4 no son simultáneamente hidrógeno ni alquilo Ci_7;

R5 es alquilo C1.7;

R6 halógeno, hidroxi, alquilo Ci_7, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halógeno, S()2-alquilo C1.7 o ciano;

o las sales farmacéuticamente activas, las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

7. Un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6, en el que X es NR.

8. Un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 7, dichos compuestos son:

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(1-isobutiril-piperidina-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(1-ciclohexil-piperid¡na-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenilo

rac-[(3R,4S)-1-(1-acet¡l-p¡peridina-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-[1-(1-met¡l-c¡clopropanocarbonil)-p¡perid¡na-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1 -(5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridin¡l-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(5-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbon¡l)-3-met¡l-pirrolid¡n-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -[1 -(4-ciano-fen¡l)-piperidina-4-carbonil]-3-metilp¡rrolidin-3-¡l}-metil-carbamato de 4- fluor-fenllo

rac-[(3R,4S)-1 -(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(5-fluor-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-l-(5-trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridin¡l-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]- metil-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1 -(6-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil-4-carbonil)-3-met¡l-pirrolid¡n-3-il]-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-[1-(6-metox¡-piridazin-3-il)-p¡per¡d¡na-4-carbon¡l]-3-metil-pirrol¡d¡n-3il}-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-met¡l-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbon¡l)-p¡per¡d¡na-4-carbon¡l]-p¡rrol¡d¡n-3-¡l}-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-[1-(4-c¡ano-fenil)-piperid¡na-4-carbon¡l]-4-met¡l-p¡rrolidin-3-il}-met¡l-carbamato de 4- fluor-fenllo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(5-fluor-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipirid¡n¡l-4-carbonil)-4-metll-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-met¡l- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-¡sobutiril-piperidlna-4-carbonil)-4-metil-p¡rrol¡d¡n-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor- fenllo

[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(l-ciclohexil-piperidina-4-carbonll)-4-metil-pirrol¡d¡n-3-¡l]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3S,4R)-1-(1-acet¡l-piperidina-4-carbonil)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-metil-pirrol¡d¡n-3-¡l]-metil-carbamato de 4-fluor-fenilo rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-met¡l-l-(5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenllo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(5-ciano-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridin¡l-4-carbonil)-4-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]b¡p¡rid¡nll-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-4-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(5-cloro-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-metll-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-metil- carbamato de 4-fluor-fenllo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-l-(5-trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]b¡p¡ridinil-4-carbonll)-p¡rrol¡din-3-il]- metil-carbamato de 4-fluor-fenilo

rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(6-ciano-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,3]bipiridinil-4-carbonil)-4-metll-p¡rrol¡d¡n-3-il]-metil- carbamato de 4-fluor-fenilo o

rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-[1-(6-metoxi-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-p¡per¡dina-4-carbonil]-4-metil-pirrol¡d¡n-3¡l}-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenilo.

9. Un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6, en el que X es O.

1. Un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 9, dichos compuestos son:

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-metil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbon¡l)-plrrolidin-3-il]-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenllo o rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-4-metil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbon¡l)-p¡rrolidin-3-il]-metil-carbamato de 4-fluor-fenllo.

11. Un compuesto de la fórmula Ib, Incluido en la fórmula I de la reivindicación 1,

en la que:

R1 es fenilo, piridinilo o piridazinilo, dichos fenilo, piridinilo y piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por ciano, alquilo Ci_7, fenilo sustituido por halógeno, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo sustituido por alquilo C-i_7 o por 2-oxo- piperldin-1 -ilo;

R2 es hidrógeno o alquilo Ci_7;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci.7 o alquilo Ci_7 sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno o alquilo Ci.7;

dichos R2 y R4 no son simultáneamente hidrógeno ni alquilo Ci_7;

R5 es alquilo Ci_7;

R6 halógeno, hidroxi, alquilo C-|.7, alcoxi C-|.7, alquilo Ci.7 sustituido por halógeno, S()2-alquilo Ci_7 o ciano;

o las sales farmacéuticamente activas, las formas estereoisomérlcas, incluidos los dlastereoisómeros y los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como las mezclas racémlcas y no racémicas de los mismos.

12. Un compuesto de la fórmula Ib según la reivindicación 11, dichos compuestos son:

rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(4-c¡ano-benzo¡l)-3-met¡l-p¡rrolid¡n-3-¡l]-met¡l-carbamato de 4-fluorfenilo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-met¡l-1-(6-met¡l-p¡r¡daz¡na-4-carbonil)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenllo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(6-c¡ano-p¡r¡d¡na-3-carbon¡l)-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-metil-carbamato de 4-fluor-fenllo rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-b¡fenil-4-carbon¡l)-3-metil-pirrolidin-3-¡l]-metil-carbamato de 4-fluor-fenllo rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1 -[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoil]-pirrol¡din-3-il}-metil-carbamato de 4- fluor-fenllo

rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-3-metil-1 -[4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-benzoil]-pirrol¡din-3-¡l}-met¡l-carbamato de 4-fluor-fenllo rac-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-1-(4-c¡ano-benzo¡l)-4-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-il]-met¡l-carbamato de 4-fluorfenilo o rac-{(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-4-metil-1 -[4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-benzoil]-pirrol¡din-3-¡l}-met¡l-carbamato de 4-fluor- fenllo.

13. Un proceso de obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, dicho proceso consiste en desproteger un compuesto de la fórmula:

del modo habitual y condensarlo con un compuesto de fórmula

para obtener un compuesto de la fórmula:

en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para el uso de sustancia terapéuticamente activa.

15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 y un vehículo terapéuticamente inerte.

16. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un 5 medicamento destinado al tratamiento de la depresión, del dolor, de la sicosis, de la enfermedad de Parkinson, de la

esquizofrenia, de la ansiedad o del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 para el tratamiento de la depresión, del dolor, de la sicosis, de la enfermedad de Parkinson, de la esquizofrenia, de la ansiedad o del trastorno de hiperactividad

con déficit de atención (ADHD).