DERIVADOS DE MORFOLINA Y TIOMORFOLINA SUSTITUIDOS.

Un derivado de morfolina o tiomorfolina sustituido de fórmula general I ** ver fórmula** en la que:

q es 0 ó 1; W es O o S; X es CO; Z es O; R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en) il(C3-8)-alqu(en/in)ilo(C1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-cicloalqu(en)ilo C3-8, halógeno-cicloalqu(en)il (C 3-8)-alqu(en/in)ilo(C 1-6), alqu(en/in)iloxi C 1-6, cicloalqu(en)iloxi C 3-8 y cicloalqu(en)il(C 3-8)-alqu(en/in)iloxi(C 1-6); R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu (en)il(C3-8)-alqu(en/in)ilo(C1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-cicloalqu(en)ilo C3-8, halógeno-cicloalqu(en) il(C3-8)-alqu(en/in)ilo(C1-6), alqu(en/in)iloxi C1-6, cicloalqu(en)iloxi C3-8, cicloalqu(en)il(C3-8)-alqu(en/in)iloxi(C1-6), fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; en el que el fenilo y el piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que son independientemente halógeno, alqu(en/in)ilo C 1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o cicloalqu(en)il(C3-8)-alqu(en/in)ilo(C1-6); R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)ilo C1-10, cicloalqu(en)ilo C3-8, Ar-alqu(en/in)ilo(C1-6), Arcicloalqu(en)ilo(C 3-8), Ar-cicloalqu(en)il(C 3-8)-alqu(en/in)ilo(C 1-6) y Ar; y cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ar; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida, tiofeno opcionalmente sustituido, furano opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido, quinolina opcionalmente sustituida, indol opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzofurano opcionalmente sustituido, pirimidina opcionalmente sustituida, pirrol opcionalmente sustituido y oxazol opcionalmente sustituido; en los que los sustituyentes son independientemente halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en) il(C 3-8)-alqu(en/in)ilo(C 1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C 1-6, alqu(en/in)iloxi C 1-6 o cicloalqu(en)iloxi C 3-8; en forma de la base libre o sus sales

Derivados de morfolina y tiomorfolina sustituidos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de morfolina y tiomorfolina sustituidos que son agentes de apertura de los canales de iones potasio de la familia KCNQ. Los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades que son sensibles a la apertura de los canales de iones potasio de la familia KCNQ.

Antecedentes de la invención

Los canales de iones son proteínas celulares que regulan el flujo de iones, que incluyen potasio, calcio, cloruro y sodio hacia dentro y fuera de las células. Dichos canales están presentes en todas las células animales y humanas y afectan a una variedad de procesos que incluyen la transmisión neuronal, contracción muscular y secreción celular.

Los seres humanos tienen alrededor de 70 genes que codifican los subtipos de canales de potasio (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30) con una gran diversidad con respecto tanto a la estructura como a la función. Los canales de potasio neuronales, que se encuentran en el cerebro, son principalmente responsables de mantener un potencial de reposo de la membrana negativo, así como de controlar la repolarización de membrana después de un potencial de acción.

Un subconjunto de genes de canales de potasio es la familia KCNQ. Se ha mostrado que las mutaciones en cuatro de cinco genes de KCNQ están debajo de enfermedades que incluyen arritmias cardíacas, sordera y epilepsia (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).

Se cree que el gen KCNQ4 codifica la base molecular de los canales de potasio encontrados en células pilosas exteriores de la cóclea y en células pilosas de tipo I del aparato vestibular, en el que las mutaciones pueden conducir a una forma de sordera hereditaria.

KCNQ1 (KvLQT1) está counido con el producto del gen KCNE1 (proteína de canal de K(+) mínima) en el corazón para formar una corriente de K(+) de tipo rectificadora tardía cardíaca. Las mutaciones en este canal pueden producir una forma de síndrome de QT largo hereditario de tipo 1 (LQT1), así como estar asociadas con una forma de sordera (Robbins, Pharmacol. Ther. 2001, 90, 1-19).

Los genes KCNQ2 y KCNQ3 se descubrieron en 1988 y parece que están mutados en una forma hereditaria de epilepsia conocida como convulsiones neonatales familiares benignas (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Las proteínas codificadas por los genes KCNQ2 y KCNQ3 están localizadas en las neuronas piramidales de la corteza cerebral e hipocampo humanos, regiones del cerebro asociadas con la generación y propagación de convulsiones (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919).

KCNQ2 y KCNQ3 son dos subunidades del canal de potasio que forman "corrientes M" cuando se expresan in vitro. La corriente M es una corriente de potasio no inactivante que se encuentra en muchos tipos de células neuronales. En cada tipo de célula, es principal en el control de la excitabilidad de membrana al ser la única corriente mantenida en el intervalo de inicio del potencial de acción (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). La modulación de la corriente M tiene efectos notables en la excitabilidad neuronal, por ejemplo, la activación de la corriente reducirá la excitabilidad neuronal. Los agentes de apertura de estos canales KCNQ o activadores de la corriente M, reducirán la actividad neuronal excesiva y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de convulsiones y otras enfermedades y trastornos caracterizados por la actividad neuronal excesiva, tal como la hiperexcitabilidad neuronal, incluyendo trastornos convulsivos, epilepsia y dolor neuropático.

La retigabina (D-23129; éster de etilo del ácido N-(2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-fenil)-carbámico) y sus análogos se describen en el documento EP554543. La retigabina es un compuesto anticonvulsivo con un amplio espectro y potentes propiedades anticonvulsivas, tanto in vitro como in vivo. Es activo después de la administración oral e intraperitoneal en ratas y ratones en una variedad de ensayos anticonvulsivos, que incluyen: convulsiones inducidas eléctricamente, convulsiones inducidas químicamente por pentilentetrazol, picrotoxina y N-metil-D-aspartato (NMDA) y en un modelo animal genético, el ratón DBA/2 (Rostock et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Además, la retigabina es activa en el modelo de activación propagada de la amígdala de convulsiones parciales complejas, lo que indica además que este compuesto tiene potencial para la terapia anticonvulsiva. En ensayos clínicos, la retigabina recientemente ha mostrado que es eficaz en la reducción de la incidencia de convulsiones en pacientes epilépticos (Bialer et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).

Se ha mostrado que la retigabina activa una corriente de K(+) en células neuronales y la farmacología de esta corriente inducida presenta concordancia con la farmacología publicada del canal M, que se correlacionó recientemente con el heteromultímero de canal de K(+) KCNQ2/3. Esto sugiere que la activación de los canales KCNQ2/3 puede ser responsable de parte de la actividad anticonvulsiva de este agente (Wickenden et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600), y que otros agentes que funcionan por el mismo mecanismo pueden tener usos similares.

También se ha descrito que los canales KCNQ 2 y 3 son regulados positivamente en modelos de dolor neuropático (Wickenden et al., Society for Neuroscience Abstracts, 2002, 454.7), y se ha planteado la hipótesis de que los moduladores de canales de potasio son activos tanto en el dolor neuropático como en la epilepsia (Schroder et al., Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898).

También se ha mostrado que la retigabina es beneficiosa en modelos animales de dolor neuropático (Blackburn-Munro and Jensen, European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), y por lo tanto se sugiere que los agentes de apertura de canales KCNQ serán útiles en el tratamiento de trastornos del dolor incluyendo el dolor neuropático.

La localización del ARNm del canal KCNQ se describe en el cerebro y otras zonas del sistema nervioso central asociadas con dolor (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53.8).

Además de una función en el dolor neuropático, la expresión del ARNm para KCNQ 2-5 en los ganglios de la raíz dorsal y del trigémino y en el núcleo caudal del trigémino implica que los agentes de apertura de estos canales también pueden afectar al procesamiento sensorial del dolor de migraña (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53.8).

Informes recientes demuestran que los ARNm para KCNQ 3 y 5, además del de KCNQ2, son expresados en astrocitos y en células gliales. Por lo tanto, los canales KCNQ 2, 3 y 5 pueden ayudar a modular la actividad sináptica en el SNC y contribuir a los efectos neuroprotectores de los agentes de apertura del canal KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).

Por lo tanto, la retigabina y otros moduladores de KCNQ pueden presentar protección contra los aspectos neurodegenerativos de la epilepsia, puesto que se ha mostrado que la retigabina previene la neurodegeneración límbica y la expresión de marcadores de la apoptosis después del estado de mal epiléptico inducido por ácido caínico en la rata (Ebert et al., Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). Esto puede tener importancia pare prevenir el avance de la epilepsia en pacientes, es decir, puede ser antiepileptogénico. También se ha mostrado que la retigabina retrasa el avance de la activación propagada del hipocampo en la rata, otro modelo de desarrollo de epilepsia (Tober et al., European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).

Así pues, se ha sugerido que estas propiedades de la retigabina y otros moduladores de KCNQ pueden prevenir el daño neuronal inducido por una excesiva activación neuronal, y dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y pueden modificar la enfermedad (o ser antiepileptogénico) en pacientes con epilepsia.

Puesto que los compuestos anticonvulsivos tales como las benzodiacepinas y el clormetiazol se usan en clínica en el tratamiento del síndrome de abstinencia del etanol, y que otros compuestos anticonvulsivos, p. ej., gabapentina, son muy eficaces en modelos animales de este...

1. Un derivado de morfolina o tiomorfolina sustituido de fórmula general I

en la que:

q es 0 ó 1;

W es O o S;

X es CO;

Z es O;

R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_1-6, cicloalqu(en)ilo C_3-8, cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6, halógeno-cicloalqu(en)ilo C_3-8, halógeno-cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6), alqu(en/in)iloxi C_1-6, cicloalqu(en)iloxi C_3-8 y cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)iloxi(C_1-6);

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_1-6, cicloalqu(en)ilo C_3-8, cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6, halógeno-cicloalqu(en)ilo C_3-8, halógeno-cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6), alqu(en/in)iloxi C_1-6, cicloalqu(en)iloxi C_3-8, cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)iloxi(C_1-6), fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido; en el que el fenilo y el piridilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que son independientemente halógeno, alqu(en/in)ilo C_1-6, cicloalqu(en)ilo C_3-8 o cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6);

R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)ilo C_1-10, cicloalqu(en)ilo C_3-8, Ar-alqu(en/in)ilo(C_1-6), Ar-cicloalqu(en)ilo(C_3-8), Ar-cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6) y Ar; y

cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ar;

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida, tiofeno opcionalmente sustituido, furano opcionalmente sustituido, tiazol opcionalmente sustituido, quinolina opcionalmente sustituida, indol opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzofurano opcionalmente sustituido, pirimidina opcionalmente sustituida, pirrol opcionalmente sustituido y oxazol opcionalmente sustituido; en los que los sustituyentes son independientemente halógeno, alqu(en/in)ilo C_1-6, cicloalqu(en)ilo C_3-8, cicloalqu(en)il(C_3-8)-alqu(en/in)ilo(C_1-6), halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6, alqu(en/in)iloxi C_1-6 o cicloalqu(en)iloxi C_3-8;

en forma de la base libre o sus sales.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)ilo C_1-10, Ar-alqu(en/in)ilo(C_1-6) y Ar.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alqu(en/in)ilo C_1-10.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es Ar-alqu(en/in)ilo(C_1-6).

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es Ar.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, piridina opcionalmente sustituida, 2,3-dihidro-benzofurano opcionalmente sustituido y tiofeno opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cualquier Ar puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alqu(en/in)ilo C_1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6 y alqu(en/in)iloxi C_1-6.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que q es 0.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que q es 1.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que W es un átomo de oxígeno.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que W es un átomo de azufre.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6 y alqu(en/in)iloxi C_1-6.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R1 es alqu(en/in)ilo C_1-6.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6, alqu(en/in)iloxi C_1-6, fenilo opcionalmente sustituido y piridilo opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R2 es alqu(en/in)ilo C_1-6.

16. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el fenilo opcionalmente sustituido y el piridilo opcionalmente sustituido pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alqu(en/in)ilo C_1-6.

17. Un derivado de morfolina sustituida según la reivindicación 1, en el que

q es 0 ó 1;

W es O o S;

X es CO;

Z es O;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, halógeno-alqu(en/in)ilo C_1-6, alqu(en/in)ilo C_1-6 y ciano;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alqu(en/in)ilo C_1-10, Ar-alqu(en/in)ilo(C_1-6) y Ar; y

R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ar; o sus sales.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consiste en:

N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;

3-(3,4-Difluorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida;

Éster de butilo del ácido (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico;

2-(4-Clorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofen-2-il-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramida;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido hexanoico;

Éster de bencilo del ácido (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico;

Éster de 2-clorobencilo del ácido 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3,5,5-trimetil-hexanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido octanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido heptanoico;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamida;

2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

2-(4-Aliloxi-3-clorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalen-2-il-acetamida;

3-(3-Clorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-propionamida;

N-(1,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-1-(3,4-dimetil-fenil)-acetamida;

2-(3-Bromofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

2-(3-Clorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-1-p-tolil-acetamida;

N-(1,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolil-acetamida;

2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(1,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

N-(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-1-(3-fluoro-fenil)-acetamida;

N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida;

N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-propionamida;

N-(2-Bromo-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramida;

N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-2-(3-fluorofenil)-acetamida;

2-(2-Clorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido pentanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-metil-pentanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-metil-hexanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3-metil-pentanoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido hex-5-enoico;

(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3-etil-pentanoico;

2-(4-Fluoro-fenil)-N-(4-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6-trifluorometilfenil)-acetamida;

(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido hexanoico;

N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramida;

N-(2,6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1-(3-fluoro-fenil)-acetamida;

(1-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-metil-pentanoico;

(2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-metil-hexanoico;

(2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-amida del ácido hexanoico;

3,3-Dimetil-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-butiramida;

2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-acetamida;

(2-Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido hexanoico;

N-(2-Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetil-butiramida;

2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-(2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

2-(3-Fluoro-fenil)-N-(2-metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida;

(2-Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4-metil-pentanoico;

(2-Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-metil-hexanoico; y

N-(2-Cloro-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida.

19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para usar como un medicamento.

20. Una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que es sensible a un flujo de iones aumentado en un canal de potasio, siendo dicho trastorno o enfermedad preferiblemente un trastorno o enfermedad del sistema nervioso central.

22. Uso según la reivindicación 21, en el que dicho trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos de convulsiones, trastornos de ansiedad, dolor neuropático y trastornos de dolor de migraña y trastornos neurodegenerativos.

23. Uso según la reivindicación 22, en el que dichos trastornos de convulsiones se seleccionan del grupo que consiste en convulsiones agudas, convulsiones, estado de mal epiléptico, epilepsia tal como síndromes epilépticos y convulsiones epilépticas.

24. Uso según la reivindicación 22, en el que dichos trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo que consiste en ansiedad y trastornos y enfermedades relacionados con ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social y otras fobias específicas, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastornos de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación, trastornos de adaptación, ansiedad escénica, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad debido a afección médica general y trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma.

25. Uso según la reivindicación 22, en el que dichos trastornos de dolor neuropático y dolor de migraña se seleccionan del grupo que consiste en alodinia, dolor hiperalgésico, dolor fantasma, dolor neuropático relacionado con neuropatía diabética, dolor neuropático relacionado con neuralgia del trigémino y dolor neuropático relacionado con migraña.

26. Uso según la reivindicación 22, en el que dichos trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, encefalopatías inducidas por SIDA o infección por virus de rubéola, herpesvirus, borrelia y patógenos desconocidos, neurodegeneraciones inducidas por traumatismo, estados de hiperexcitación neuronal tales como en la abstinencia de medicamentos o intoxicación y enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso periférico tales como polineuropatías y polineuritis.

27. Uso según la reivindicación 21, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno bipolar.