Derivados de isoquinolina como antagonistas de NK3.

El compuesto de acuerdo con la fórmula Ik"

en donde R1 representa etilo,

ciclopropilo o ciclobutilo;

en donde R12 representa flúor; y

R13, R14 y R15, cada uno individualmente, representan hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 and R15representan hidrógeno;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de isoquinolina como antagonistas de NK3.

Campo de la invención.

La presente invención se refiere a compuestos útiles en terapia, en particular en el tratamiento de la psicosis, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a compuestos para uso en métodos para el tratamiento de enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos.

Fundamento de la invención.

Los fármacos anti-psicóticos actualmente aprobados comparten la característica común de reducir la señalización de la dopamina en el cerebro. Esto se consigue a través de un efecto antagonista o agonista parcial del receptor D2 de dopamina. Los anti-psicóticos de la primera generación (también denominados quot;típicosquot;) se asocian frecuentemente con efectos secundarios extra-piramidales por lo que ha disminuido el uso de estos agentes. Los anti-psicóticos de segunda generación o quot;atípicosquot; además de afinidad con el receptor D2 tienen afinidad con el receptor 2A de serotonina (5-HT2A) . Algunos anti-psicóticos atípicos además tienen afinidad con los receptores 5-HT2C, 5-HT6 o 5-HT7. Los anti-psicóticos atípicos dan lugar a efectos secundarios extra-piramidales con fiebre, pero aún tienen el inconveniente de ganancia de peso y efectos de QTC (intervalo QT del electrocardiograma corregido) . Ejemplos de fármacos anti-psicóticos atípicos son clozapina, olanzapina y risperidona.

Más recientemente, se han sugerido los receptores de neurocininas como dianas para las enfermedades del sistema nervioso central (SNC) [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. Las neurocininas (o taquicininas) son una familia de neuropéptidos, que incluyen la sustancia P (SP) , la neurocinina A (NKA) y la neurocinina B (NKB) . Los efectos biológicos de estas sustancias son producidos principalmente a través de la unión y activación de los tres receptores de neurocininas NK1, NK2 y NK3. Aunque probablemente existe alguna reactividad cruzada, la SP tiene la afinidad más alta y se cree que es el ligando endógeno para NK1, y análogamente para NKA y NK2, y para NKB y NK3.

La NK3 se expresa principal y centralmente en regiones que incluyen las regiones corticales, tales como la corteza frontal, parietal y cingulada; los núcleos de la amígdala, tales como los núcleos basal, central y lateral; el hipocampo; y las estructuras del mesencéfalo, tales como el área tegmentaria ventral, la parte compacta de la sustancia negra y los núcleos dorsales del rafe [Spooren et al., Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. El receptor de NK3 se expresa en las neuronas dopaminérgicas y Spooren et al., han sugerido que los efectos anti-psicóticos de los antagonistas de NK3 están mediados por una inhibición del tono de dopamina, particularmente en el receptor D2, combinada con una reducción del tono serotonérgico, particularmente en el receptor 5-HT2A.

Dos antagonistas de NK3 estructuralmente distintos, a saber el talnetant y el osanetant, han sido ensayados clínicamente como anti-psicóticos, y en particular sus efectos anti-esquizofrénicos.

El osanetant demostró ser superior a un placebo en ensayos clínicos, en particular en síntomas positivos de psicosis, es decir, delirios, alucinaciones y paranoia [Am. J. Psychiatr y , 161, 2004, 975-984]. Similarmente, el talnetant ha demostrado en ensayos clínicos mejorar el comportamiento cognitivo de los esquizofrénicos [Curr. Opin. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005]. Sin embargo, ambos compuestos tienen el inconveniente de malas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas incluyendo baja solubilidad, defectuosa biodisponibilidad, eliminación relativamente alta y defectuosa penetración en la barrera hematoencefálica [Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. Estos resultados conducen a respaldar la idea de que el receptor NK3 es una diana prometedora para el tratamiento de, por ejemplo, la psicosis, poniendo el énfasis, sin embargo, en la necesidad de identificar compuestos con propiedades farmacocinéticas y fármacodinámicas adecuadas.

El documento de patente WO 95/32948 describe una gama de derivados de quinolina, incluyendo el talnetant, como antagonistas de NK3.

Más recientemente, el documento de patente WO 2006/130080 describe compuestos que tienen la estructura nuclear

de los cuales se dice que son antagonistas de NK3; y los documentos WO 2006/050991 y WO 2006/050992 describen otros derivados de quinolincarboxamidas, de los cuales se dice que son antagonistas de NK3.

El documento WO 2005/014575 describe compuestos de la fórmula

en donde R representa heterociclos que contienen N, es decir, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo. El documento WO 2008/131779 describe que los derivados de isoquinolona de la fórmula:

son antagonistas de NK3.

Finalmente, Ind. J. Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979 describe un estudio sobre la síntesis de compuestos con la estructura nuclear siguiente:

Sumario de la invención.

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que ciertos derivados de isoquinolinona son potentes antagonistas de NK3, que pueden ser usados tal cual en el tratamiento de, por ejemplo, la psicosis. Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ikquot;

en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde R12 representa flúor; y R13, R14 y R15, cada uno individualmente, representan hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 y R15 repre

sentan hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ikquot; y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.

En una realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula 15 Ikquot; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a compuestos para uso en métodos de tratamiento, comprendiendo dichos métodos la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula Ikquot; y sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesite.

En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula Ikquot; y sus sales farmacéuticamente 20 aceptables en la fabricación de un medicamento.

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula Ikquot; y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de enfermedades.

Definiciones.

En el presente contexto, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido farmacéutica25 mente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y sales de amonio alquiladas. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos.

Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.

Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propióni30 co, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico,

mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen-salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, teofilin-acético así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora en la presente memoria como referencia.

Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.

Ejemplos de sales de amonio y sales de amonio alquiladas incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametil-amonio y similares.

En el presente contexto, el término quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como quot;cantidad terapéuticamente eficazquot;. Las cantidades eficaces para cada fin dependerán... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de acuerdo con la fórmula Ikquot;

en donde R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde R12 representa flúor; y R13, R14 y R15, cada uno individualmente, representan hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 and R15 representan hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es el enantiómero S como se representa en la fórmula Ik'quot;

en donde R1 representa etilo o ciclopropilo;

en donde R12 representa flúor; y R13, R14 y R15, cada uno individualmente, representan hidrógeno, flúor o cloro, en donde dos de R13, R14 and R15 representan hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

7e [ (S) -ciclopropil- (3-fluoro-fenil) -metil]-amida del ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-fenil-1, 2-dihidro-isoquinolina-4carboxílico 7h