DERIVADOS DE INSULINA.

Un derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente,

donde el sustituyente es unido bien a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9; A10; A12; A14; A15; A17; A18; A21; A22; A23 o A24 o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora en la posición B1, B2, B3, B4; B20; B21 o B22 a condición que cuando B3 es Lys, entonces B29 no sea Glu, donde el sustituyente es de fórmula general: -W-X-Y-ZdondeW es: • un residuo de α-aminoácido con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral cuyo residuo forma, con uno de sus grupos de ácido carboxílico, un grupo amida con el grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora; o • una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de α-aminoácido unidos entre sí por medio de enlaces de amida, esta cadena, por medio de un enlace amida, se une al grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora, los residuos de aminoácidos de W estando seleccionados del grupo de residuos de aminoácidos con una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral; o • un enlace covalente de X al grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora; X es: • -CO; •-CH(COOH)CO-; • -CON(CH2COOH)CH2CO-; • -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2 COOH)CH2CoO • -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2O; • -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2 CH2 COOH)CH2CH2CO; • -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-; • -CON(CH2CH2COOH)CH2CO-; o • -CON(CH2COOH)CH2 CH2CO A condición que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, el carbono del carbonilo subrayado en X forma un enlace amida con un grupo amino en W, o b) cuando W es un enlace covalente, el carbono del carbonilo subrayado en X forma un enlace amida con el grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora; Y es: • -(CH2)m- donde m es un número entero en la gama de 6 a 32; • una cadena de hidrocarburo bivalente comprendiendo 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficientes para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en la gama de 10 a 32; • una cadena de hidrocarburo bivalente de la fórmula -(CH2)vC6H4(CH2)w - donde v y w son números enteros o uno de éstos es cero de modo que la suma de v y w está en la gama de 6 a 30 y z es: • -COOH; • -CO-Asp; • -CO-Glu; • -CO-Gly; • -CO-Sar; • -CH(COOH)2; • -N(CH2 COOH)2; • -SO3 H; o • -PO3 H; y cualquier complejo de Zn2+ de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/051835.

Solicitante: NOVO NORDISK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: NOVO ALLE 1 2880 BAGSVAERD DINAMARCA.

Inventor/es: MADSEN, PETER, JONASSEN, IB, HOEG-JENSEN, THOMAS, GARIBAY,PATRICK,WILLIAM, KODRA,JANOS,TIBOR, FYNBO,CHARLOTTE,HARKJAER, TAGMOSE,TINA,MØLLER, KJELDSEN,THOMAS,BØRGLUM.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Febrero de 2007.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K38/28 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Insulinas.
  • C07K14/62 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Insulinas.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Derivados de insulina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de insulina humana nuevos que son solubles a valores de pH fisiológico y tienen un perfil prolongado de acción. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a un método de tratamiento de la diabetes e hiperglicemia usando los derivados insulínicos de la invención y al uso de tales derivados insulínicos en el tratamiento de la diabetes y la hiperglicemia.

Antecedentes de la invención

Habitualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto de la diabetes de tipo 1 como la diabetes de tipo 2, se basa cada vez más en el denominado tratamiento la insulina intensivo. Según este régimen, los pacientes se tratan con múltiples inyecciones de insulina diarias comprendiendo una o dos inyecciones diarias de insulina de larga acción para cubrir el requisito de insulina basal suplementado por inyecciones de bolo de una insulina de acción rápida para cubrir el requisito de insulina relacionado con las comidas.

Composiciones de insulina de larga acción son conocidas en la técnica. Así, un tipo principal de composiciones de insulina de larga acción comprende suspensiones inyectables acuosas de cristales de insulina o insulina amorfa. En estas composiciones, los compuestos de insulina utilizados típicamente son insulina protamínica, insulina cíncica o insulina cíncica protamínica.

Inconvenientes determinados están asociados con el uso de suspensiones de insulina. Así, para asegurar una dosificación precisa, las partículas de insulina deben ser suspendidas homogéneamente por agitación suave antes de que un volumen definido de la suspensión se retire de un frasco o se expulse de un cartucho. También, para el almacenamiento de suspensiones de insulina, la temperatura debe ser mantenida dentro de límites más estrechos que para soluciones de insulina para evitar la formación de nódulos o coagulación.

Otro tipo de composiciones de insulina de larga actuación son soluciones con un valor de pH por debajo del pH fisiológico donde la insulina precipitará debido al aumento en el valor de pH cuando la solución es inyectada. Un inconveniente de estas soluciones es que la distribución por tamaño de partícula del precipitado formado en el tejido con la inyección, y por tanto el perfil de liberación de la medicación, depende de manera algo imprevisible del flujo sanguíneo en el sitio de inyección y de otros parámetros. Otro inconveniente es que las partículas sólidas de la insulina pueden actuar como un irritante local que causa inflamación del tejido en el sitio de inyección.

La insulina humana tiene tres grupos amino primarios: el grupo N-terminal de la cadena A y de la cadena B y el grupo varepsilon-amino de LysB29. Diferentes derivados insulínicos que se sustituyen en uno o más de estos grupos se conocen en la técnica anterior.

WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) divulga derivados de insulina humana donde el grupo varepsilon-amino de LysB29 tiene un sustituyente lipofílico. Estos derivados insulínicos tienen un perfil prolongado de acción y son solubles a valores de pH fisiológico.

La solicitud de patente internacional WO 96/29344 concierne a un derivado insulínico, donde una cadena lateral lipofílica se fija al grupo amino N-terminal de la cadena B o un residuo Lys en la posición B26-B29 de la molécula de insulina progenitora.

WO 97/31022 divulga derivados insulínicos donde el grupo α-amino del grupo N-terminal de la cadena B y/o el grupo varepsilon-amino de Lys en la posición B28; B29 o B30 tiene un sustituyente de la fórmula CO-W-COOH donde W es un grupo hidrocarburo de cadena larga que tiene de 12 a 22 átomos de carbono. Estos derivados insulínicos tienen un perfil prolongado de acción y son solubles a valores de pH fisiológico.

Otro derivado insulínico se describe en la solicitud de patente internacional. La solicitud de patente WO 2005/ 012347 describe un derivado insulínico con una cadena lateral fijada a bien el grupo α-amino del residuo aminoácido N-terminal de la cadena B o al varepsilon-aminoácido de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina progenitora.

Desafortunadamente, muchos diabéticos son reacios a asumir terapia intensiva debido a la incomodidad asociada a las muchas inyecciones requeridas para mantener un control minucioso de los niveles de glucosa. Este tipo de terapia puede ser tanto psicológicamente como físicamente doloroso. Tras la administración oral, la insulina es rápidamente degradada en el tracto gastrointestinal y no es absorbida en el flujo sanguíneo. Por lo tanto, muchos investigadores han estudiado vías alternativas para la administración de insulina, tales como, vías orales, rectales, transdérmicas, y nasales. Hasta aquí, no obstante, estas vías de administración no han resultado en una absorción de insulina eficaz.

El suministro pulmonar eficaz de una proteína depende de la capacidad para suministrar la proteína al epitelio alveolar del pulmón profundo. Las proteínas que se depositan en el epitelio de la vía respiratoria superior no se absorben a una extensión significante. Esto se debe al moco suprayacente que es aproximadamente 30-40 μm de grueso y actúa como una barrera para la absorción. Además, las proteínas depositadas en este epitelio se esclarecen por transporte mucociliar sobre las vías respiratorias y luego se eliminan por el tracto gastrointestinal. Este mecanismo también contribuye sustancialmente a la absorción baja de algunas partículas de proteína. La medida en la que las proteínas no son absorbidas y en cambio se eliminan por estas vías depende de su solubilidad, su tamaño, al igual que otras características menos entendidas.

Continúa existiendo una necesidad de insulinas con un perfil de acción más prolongado que los derivados insulínicos conocidos hasta el momento y que al mismo tiempo sean solubles a valores de pH fisiológico y que tengan una potencia comparable a aquella de la insulina humana. Además, existe la necesidad de más formulaciones de insulina que estén bien adecuadas para la aplicación pulmonar.

La presente invención se dirige y alivia los problemas de la técnica anterior.

Resumen de la invención

La presente invención se basa en el reconocimiento de que la acilación de insulina se puede realizar en un residuo Lys presente en la cadena A o en un residuo Lys en la cadena B de una insulina progenitora.

Según la invención se proporciona un derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente, donde el sustituyente es unido bien a un grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9; A10; A12; A14; A15; A17; A18; A21; A22; A23 o A24 o a un grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora en la posición B1, B2, B3, B4; B20; B21 o B22 a condición de que cuando B3 es Lys, entonces B29 no es Glu, donde el sustituyente es de fórmula general:

-W-X-Y-Z

donde

W es:

• un residuo de α-aminoácido con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral cuyo residuo forma, con uno de sus grupos de ácido carboxílico, un grupo amida con el grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora; o

• una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de α-aminoácidos vinculados juntos por medio de enlaces de amida, cuya cadena, por medio de un enlace amida, se vincula al grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora, los residuos de aminoácidos de W siendo seleccionados del grupo de residuos de aminoácidos con una cadena lateral neutra y los residuos de aminoácidos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral; o

• un enlace covalente de X al grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en el cadena A o B de la insulina progenitora;

X es:

• -CO-;

• -CH(COOH)CO-;

• -CON(CH2COOH)CH2CO-;

• -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;

...

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente, donde el sustituyente es unido bien a un grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9; A10; A12; A14; A15; A17; A18; A21; A22; A23 o A24 o a un grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora en la posición B1, B2, B3, B4; B20; B21 o B22 a condición que cuando B3 es Lys, entonces B29 no sea Glu, donde el sustituyente es de fórmula general:

-W-X-Y-Z

donde

W es:

• un residuo de α-aminoácido con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral cuyo residuo forma, con uno de sus grupos de ácido carboxílico, un grupo amida con el grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora; o

• una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de α-aminoácido unidos entre sí por medio de enlaces de amida, esta cadena, por medio de un enlace amida, se une al grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora, los residuos de aminoácidos de W estando seleccionados del grupo de residuos de aminoácidos con una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos con un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral; o

• un enlace covalente de X al grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora;

X es:

• -CO;

•-CH(COOH)CO-;

• -CON(CH2COOH)CH2CO-;

• -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2 COOH)CH2CoO

• -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2O;

• -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2 CH2 COOH)CH2CH2CO;

• -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;

• -CON(CH2CH2COOH)CH2CO-; o

• -CON(CH2COOH)CH2 CH2CO

A condición que

a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, el carbono del carbonilo subrayado en X forma un enlace amida con un grupo amino en W, o

b) cuando W es un enlace covalente, el carbono del carbonilo subrayado en X forma un enlace amida con el grupo varepsilon-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de la insulina progenitora;

Y es:

• -(CH2)m- donde m es un número entero en la gama de 6 a 32;

• una cadena de hidrocarburo bivalente comprendiendo 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficientes para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en la gama de 10 a 32;

• una cadena de hidrocarburo bivalente de la fórmula -(CH2)vC6H4(CH2)w - donde v y w son números enteros o uno de éstos es cero de modo que la suma de v y w está en la gama de 6 a 30 y z es:

• -COOH;

• -CO-Asp;

• -CO-Glu;

• -CO-Gly;

• -CO-Sar;

• -CH(COOH)2;

• -N(CH2 COOH)2;

• -SO3 H; o

• -PO3 H;

y cualquier complejo de Zn2+ de los mismos.

2. Un derivado insulínico según la reivindicación 1, donde W es un residuo de α-aminoácido que tiene de 4 a 10 átomos de carbono.

3. Un derivado insulínico según la reivindicación 1, donde W es una cadena compuesta por dos residuos-amino- ácidos de los cuales uno tiene de 4 a 10 átomos de carbono y un grupo de ácido carboxílico libre mientras los demás tienen de 2 a 11 átomos de carbono pero ningún grupo de ácido carboxílico libre.

4. Un derivado insulínico según la reivindicación 1, donde W es un enlace covalente.

5. Un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde X es -CO- o -COCH(COOH)CO-.

6. Un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde Y es -(CH2)m donde m es un número entero en la gama de 6 a 32.

7. Derivado insulínico según las reivindicaciones 1-6, donde Z es -COOH.

8. Un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la insulina progenitora es un análogo de insulina.

9. Derivado insulínico según la reivindicación 8, donde la insulina progenitora es insulina humana ArgB29 o insulina humana ArgB29desB30.

10. Un complejo de zinc de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde dos iones de zinc, tres iones de zinc, cuatro iones de zinc, cinco iones de zinc, seis iones de zinc, siete iones de zinc, ocho iones de zinc, nueve iones de zinc, diez iones de zinc, once iones de zinc o doce iones de zinc se unen por seis moléculas de derivado insulínico.

11. Una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un método para la producción de una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-9 o un complejo de zinc de un derivado insulínico según la reivindicación 10, donde hasta aproximadamente 12 iones de zinc por 6 moléculas de derivado insulínico se agregan a la composición farmacéutica.

13. Derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso como un medicamento opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Derivado insulínico según la reivindicación 13 para uso pulmonar.

15. Una mezcla de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un análogo de insulina de acción rápida seleccionado del grupo que consiste en insulina humana AspB28; insulina humana LysB28ProB29 e insulina humana LysB3GluB29.

16. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el derivado insulínico es seleccionado del grupo que consiste en

insulina humana Nvarepsilon A9-miristil LysA9 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon B3-miristil LysB3 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon B22-miristil LysB22 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A15-miristil LysA15 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A18-miristil LysA18 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A22-miristil LysA22 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A9-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysA9 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon B3-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysB3 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon B22-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysB22 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A15-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysA15 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A1B-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysA18 ArgB29 desB30,

insulina humana Nvarepsilon A22-ω-carboxipentadecanoil-γ-Glu LysA22 ArgB29 desB30.


 

Patentes similares o relacionadas:

Terapia génica para la diabetes, del 8 de Julio de 2020, de UCL Business Ltd: Una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína preproinsulina funcional en donde la secuencia de nucleótidos tiene al menos […]

Proteínas de fusión, del 12 de Febrero de 2020, de ELI LILLY AND COMPANY: Una proteína de fusión que comprende: a) un agonista del receptor de insulina que tiene la fórmula general Z1-Z2-Z3, en la que: i) Z1 es un análogo de la cadena B […]

Derivados de insulina biológicamente activos, del 22 de Enero de 2020, de Chemical & Biopharmaceutical Laboratories of Patras S.A: Un análogo de insulina de cadena sencilla que comprende: (A) la cadena A de la insulina humana o animal, o un análogo de esta, que es una variante […]

Insulinas con extensiones recombinantes polares, del 15 de Enero de 2020, de NOVO NORDISK A/S: Una insulina extendida con oligómero o análogo de insulina, cuya insulina o análogo de insulina es una molécula de insulina de dos cadenas que comprende […]

Terapia génica con insulina basada en hepatocitos para la diabetes, del 8 de Enero de 2020, de WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION: Un vector para su uso en un método para controlar los niveles de glucosa en sangre en un mamífero, donde el método comprende tratar a un mamífero con el vector, donde el […]

Análogo de la insulina y uso del mismo, del 13 de Noviembre de 2019, de HANMI PHARM. CO., LTD.: Un análogo de la insulina que tiene un título de insulina reducido en comparación con la forma nativa, en el que el análogo de la insulina tiene una cadena A […]

Polipéptidos escindibles por enteroquinasa, del 7 de Agosto de 2019, de NOVO NORDISK A/S: Método para producir un polipéptido diana, dicho método que comprende las etapas: a) expresar el polipéptido de fusión escindible por Enteroquinasa que comprende el […]

Procedimiento de preparación mejorado para producción de alto rendimiento de un conjugado de polipéptido fisiológicamente activo, del 5 de Junio de 2019, de HANMI PHARM. CO., LTD.: Un procedimiento para preparar un conjugado de polipéptido fisiológicamente activo - polímero no peptidilo - región constante de inmunoglobulina, […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .