Derivados de indolilmaleimida.

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

en donde

Ra es H; C1-4alquilo;

o C1-4alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4alquilo o N (di-C1-4alquilo)2;

Rb es H; halógeno; C1-6alquilo; o C1-6alcoxi, y

R es un radical de fórmula (b)

en donde

R3 es un radical de fórmula α

-X-Rc-Y

en donde X es un enlace directo, O, S o NR11 en donde R11 es H o C1-4 alquilo,

Rc es C1-4 alquileno o C1-4 alquileno en donde un CH2 está reemplazado por CRxRy en donde uno de Rx y Ry es H y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3 o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-,

e Y es -NR12R13 en donde cada uno de R12 y R13, independientemente, es H, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, fenilo, naftilo, (fenil- o naftil) -C1-4 alquilo, (piridil- o pirimidinil) -C1-4 alquilo, C2-6 alquenilo o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C1-4 alcoxi o -NR14R15 en donde cada uno de R14 y R15 es independientemente H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, (fenil- o naftil) C1-4 alquilo, o R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos 1,4-piperazinilo, 2-C1-4 alquil- o - C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 3-C1-4 alquil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 2,2- o 3,5- o 2,5- o 2,6-di(C1-4 alquil)-1- piperazinilo; 3,4,5-tri(C1-4 alquil)-1-piperazinilo; 4-N-(C1-4 alquil)- o -(ω-hidroxi-C1-4 alquil)- o -(ω-dimetilamino-C1-4 alquil)-1-piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinilo; 4-N-fenil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 4-N-(C1-4 alquil)- o -(α- hidroxi-C1-4 alquil)-3-C1-4 alquil- o 3,3-di(C1-4 alquil)-1-piperazinilo; 4-N-(1-C1-4 alquil-C3-6 cicloalquil)-1-piperazinilo; 4- N-formil-1-piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-il-1-piperazinilo; y

R4 es H; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino,

o una sal del mismo.

Derivados de indolilmaleimida La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, un proceso para su producción y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

US 5.057.614 describe inhibidores de la proteína cinasa C con sustituyentes indolilo específicos que contienen 5 sustituyentes específicos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

en donde Ra es H; C1-4 alquilo; o C1-4 alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4 alquilo o N- (di-C1-4 alquilo) 2; Rb es H; halógeno; 10 C1-6 alquilo; o C1-6 alcoxi, y R es un radical de fórmula (b)

en donde R3 es un radical de fórmula α

- X-Rc-Y (α) 15

en donde X es un enlace directo, O, S o NR11 en donde R11 es H o C1-4 alquilo,

Rc es C1-4 alquileno o C1-4 alquileno en donde un CH2 está reemplazado por CRxRy en donde uno de Rx y Ry es H y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3 o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-, e Y es -NR12R13 en donde cada uno de R12 y R13, independientemente, es H, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 20 alquilo, fenilo, naftilo, (fenil- o naftil) -C1-4 alquilo, (piridil- o pirimidinil) -C1-4 alquilo, C2-6 alquenilo o C1-4 alquilo susti-tuido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C1-4 alcoxi o –NR14R15 en donde cada uno de R14 y R15 es independientemente H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, (fenil- o naftil) C1-4 alquilo, o R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos 1, 4-piperazinilo, 2-C1-4 alquil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 3-C1-4 alquil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 2, 2- o 3, 5- o 2, 5- o 2, 6-di (C1-4 alquil) -1-25 piperazinilo; 3, 4, 5-tri (C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N- (C1-4 alquil) - o - (ω-hidroxi-C1-4 alquil) - o - (ω-dimetilamino-C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinilo; 4-N-fenil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 4-N- (C1-4 alquil) - o - (ω-hidroxi-C1-4 alquil) -3-C1-4 alquil- o 3, 3-di (C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N- (1-C1-4 alquil-C3-6 cicloalquil) -1-piperazinilo; 4-N-formil-1-piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-il-1-piperazinilo; y R4 es H; halógeno; C1-4 alquilo; C1-4 alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo.

Cualquier alquilo o resto alquilo en v.g. alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo es fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo es piridilo o pirimidilo.

Y es piperazinilo, opcionalmente sustituido como se ha descrito previamente. 5

En el radical de la fórmula (b) , R3 es preferiblemente un residuo de fórmula (α) en donde X es un enlace directo y Rc es -CH2-.

Cuando Ra es C1-4 alquilo sustituido, el sustituyente se encuentra preferiblemente en el átomo de carbono terminal.

En los compuestos de fórmula I, se prefieren los significados siguientes individualmente o en cualquier sub-combinación: 10

1. Ra es H, metilo, etilo, o isopropilo;

2. Rb es H, Cl, metilo o etilo; o 3. R4 es H; CH3; Cl, F; CF3; nitro o nitrilo.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, v.g. sales de adición con v.g. ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético. 15

Se apreciará que los compuestos de fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleva un sustituyente en la posición 3 del residuo piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Debe entenderse que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares son aplicables en relación con materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como se ha mencionado. 20

La presente invención incluye también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde Ra y Rb son como se define arriba, con un compuesto de fórmula III 25

R - CH2 - CO - NH2 (III)

en donde R es como se define arriba, y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

El proceso puede efectuarse convenientemente en presencia de una base fuerte, v.g. t-BuOK, v.g. como se describe 30 en WO 02/38561 o WO 03/8259.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos, v.g. como se describe en WO 02/38561.

En cuanto a la producción de los materiales de partida que no se describen particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar análogamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe más adelante en esta memoria.

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la invención.

TA = temperatura ambiente 5

DMF = dimetilformamida THF = tetrahidrofurano FCC = cromatografía flash en columna TLC = cromatografía en capa fina DBU = 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 10

EtOAc = acetato de etilo Ejemplo de Referencia 1:

3. (1H-Indol-3-il) -4-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-piridin-2-il]-pirrol-2, 5-diona

2. [6- (4-Metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-piridin-2-il]acetamida (60 mg, 0, 132 mmol) y éster metílico del ácido (1H-15 indol-3-il) -oxo-acético (40 mg, 0, 199 mmol) se destilan azeotrópicamente dos veces son (sic) THF seco y se disuelven luego en THF seco (2 ml) . Se añade gota a gota una solución de KOtBu 1, 0 M en THF (0, 73 ml) durante 2 minutos a TA. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 1 hora, después de lo cual el análisis por TLC indica la conversión completa de los materiales de partida. La reacción se extingue por adición de agua (5 ml) . La mezcla se diluye con EtOAc y se lava dos veces con NH4Cl acuoso saturado. Las capas acuosas se extraen de nuevo dos 20 veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente. El residuo se purifica por FCC (EtOAc/ACOH/H2O 800:55:45 a 750:83:68 hasta 700:110:90 a 600:150:150) para proporcionar el compuesto del título como su sal acetato. Después de separar azeotrópicamente con MeOH/tolueno, el producto se obtiene como su complejo acetato-metanol. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2, 10 (s, 3H) , 2, 10 - 2, 22 (m, 4H) , 3, 47 - 3, 52 (m, 4H) , 6, 58 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) , 6, 73 - 6, 76 (m, 1H) , 7, 02 (d, J = 10, 0 Hz, 1H) , 7, 04 - 7, 08 (ni, 1H) , 7, 40 (d, J = 25 9, 4 Hz, 1H) , 7, 84 (d, J = 10, 0, 1H) , 8, 03 (s, 1H) ; ES-MS: 456, 5 [M+H]+.

La 2-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometil-piridin-2-il]-acetamida utilizada como material de partida se prepara como sigue:

a) Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il) -acético y éster terc-butílico del ácido (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -acético 30

Se disuelve 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametil-disilazano (33, 4 ml, 154 mmol) en tolueno (180 ml) . La solución se desgasifica por 3 ciclos de aplicación breve de un vacío elevado, y purga posterior con argón. Después de enfriar la solución a -78ºC, se añade gota a gota n-BuLi (96 ml de una solución 1, 6 M en hexano, 154 mmol) durante 20 minutos. La suspensión se agita durante 15 minutos a -78ºC y durante 15 minutos a TA, después de lo cual se obtiene una solución de color amarillo claro. Se ponen complejo paladio (0) -dibencilidenoacetona (1, 69 g, 1, 85 mmol) y (2'-35

diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (1, 53 g, 3, 88 mmol) en atmósfera de argón en un segundo matraz. A TA, la solución toluénica de la hexametildisilazida de litio se introduce mediante una cánula en el matraz que contiene la mezcla complejo de paladio (0) -ligando y se agita a TA durante 10 minutos. Después de enfriar a -10ºC, se añade gota a gota éster terc-butílico del ácido acético (19, 0 ml, 142 mmol) durante 5 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a -10ºC, se añade en una sola porción 2, 6-dicloro-3-trifluorometil-piridina (13, 3 g, 61, 58 mmol) . Por 5 aplicación de calentamiento suave, la mezcla de reacción se calienta a 20ºC en el transcurso de 3 minutos después de la adición del material de partida.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde Ra es H; C1-4alquilo; o C1-4alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4alquilo o N (di-C1-4alquilo) 2; 5

Rb es H; halógeno; C1-6alquilo; o C1-6alcoxi, y R es un radical de fórmula (b)

en donde

R3 es un radical de fórmula α 10

- X-Rc-Y (α)

en donde X es un enlace directo, O, S o NR11 en donde R11 es H o C1-4 alquilo,

Rc es C1-4 alquileno o C1-4 alquileno en donde un CH2 está reemplazado por CRxRy en donde uno de Rx y Ry es H y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3 o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-, e Y es -NR12R13 en donde cada uno de R12 y R13, independientemente, es H, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 15 alquilo, fenilo, naftilo, (fenil- o naftil) -C1-4 alquilo, (piridil- o pirimidinil) -C1-4 alquilo, C2-6 alquenilo o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C1-4 alcoxi o –NR14R15 en donde cada uno de R14 y R15 es independientemente H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, (fenil- o naftil) C1-4 alquilo, o R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos 1, 4-piperazinilo, 2-C1-4 alquil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 3-C1-4 alquil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 2, 2- o 3, 5- o 2, 5- o 2, 6-di (C1-4 alquil) -1-20 piperazinilo; 3, 4, 5-tri (C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N- (C1-4 alquil) - o - (ω-hidroxi-C1-4 alquil) - o - (ω-dimetilamino-C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinilo; 4-N-fenil- o -C3-6 cicloalquil-1-piperazinilo; 4-N- (C1-4 alquil) - o - (ω-hidroxi-C1-4 alquil) -3-C1-4 alquil- o 3, 3-di (C1-4 alquil) -1-piperazinilo; 4-N- (1-C1-4 alquil-C3-6 cicloalquil) -1-piperazinilo; 4-N-formil-1-piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-il-1-piperazinilo; y R4 es H; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino, 25

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ra es H, metilo, etilo, o isopropilo, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Rb es H, Cl, metilo o etilo, o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por 3- (5-cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il) -4- (1H-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona, un compuesto de fórmula B,

en donde R4, Ra y Rb son como se indica en la siguiente tabla:

y un compuesto de fórmula C,

en donde Ra, Rb, R4, R8 y R9 son como se indica en la siguiente tabla:

ciclopropil ciclopropil ciclopropil ciclopropil ciclopropil ciclopropil ciclopropil

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R4 es H; Cl; F; CF3; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo. 5

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde Ra y Rb son como se define en la reivindica- ción 1, con un compuesto de fórmula III 5

R - CH2 - CO - NH2 (III)

en donde R es como se define en la reivindicación 1, y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una 10 forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, es asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéutica-15 mente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3β, estando dichas enfer-medades o trastornos seleccionados del grupo constituido por rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos o tejidos, enfermedades de rechazo inverso, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, 20 insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS, cáncer, enfermedades infecciosas, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, lesión de isquemia/reperfusión, de-rrame cerebral, isquemia intestinal, insuficiencia renal, choque hemorrágico, choque traumático, enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por las células T o enfermedades autoinmunes.

10. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal far-25 macéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3β , estando dichas enfermeda-des o trastornos seleccionados del grupo constituido por rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos o tejidos, enfermedades de rechazo inverso, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficien-30 cia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS, cáncer, enfermedades infecciosas, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, lesión de isquemia/reperfusión, derrame cerebral, isquemia intestinal, insuficiencia renal, choque hemorrágico, choque traumático, enfermedades o trastornos inflama-torios agudos o crónicos mediados por las células T o enfermedades autoinmunes.

11. Una combinación terapéutica que comprende a) un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de 35 las reivindicaciones 1 a 5 en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y antidiabético.