DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA.

Un compuesto de fórmula I

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/001323.

Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH
.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.

Inventor/es: WAGNER, JURGEN, VON MATT,PETER.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 7 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/14 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
  • A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indolilmaleimida.

La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, un proceso para su producción y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como otras realizaciones indicadas en las reivindicaciones.

US 5.057.614 menciona pirrolo-2,5-dionas con sustituyentes piridilo insustituidos.

Donde se hace referencia en esta memoria a "descrito" o "descripción", esto significa que las realizaciones o definición que van más allá del alcance de las reivindicaciones se incluyen para propósitos de referencia.

La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I


en donde

Ra es H; C1-4 alquilo; o C1-4 alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4 alquilo o N-(di-C1-4 alquilo)2;

Rb es H; halógeno; C1-6 alquilo; o C1-6 alcoxi, y

R es un radical de fórmula (a) o (b)


en donde

cada uno de R1 y R3 es un residuo heterocíclico; o un radical de fórmula a

(a)-X-Rc-Y

en donde

X es un enlace directo, O, S o NR11 en donde R11 es H o C1-4 alquilo,
Rc es C1-4 alquileno o C1-4 alquileno en donde un CH2 está reemplazado por CRxRy en donde uno de Rx y Ry es H y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3 o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-,
Y está unido al átomo de carbono terminal y se selecciona de OH, -NR12R13 en donde cada uno de R12 y R13, independientemente, es H, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, arilo, aril-C1-4 alquilo, heteroaril-C1-4 alquilo, C2-6 alquenilo o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C1-4 alcoxi o -NR14R15 en donde cada uno de R14 y R15 es independientemente H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo, arilC1-4 alquilo, o R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico; y
cada uno de R2 y R4, independientemente, es H; halógeno; C1-4 alquilo; C1-4 alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definen en la reivindicación 1 o preferiblemente como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 ó 7, un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, un uso de acuerdo con la reivindicación 9, y/o una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 10, 11, 12 ó 13. Las reivindicaciones se incorporan en esta memoria por referencia.

Cualquier alquilo o resto alquilo en v.g. alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, v.g. piridilo o pirimidilo.

Por residuo heterocíclico como R1 o R3 se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O, S, y opcionalmente sustituido.

Por residuo heterocíclico como Y se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8, miembros que comprende un nitrógeno como heteroátomo y opcionalmente un segundo heteroátomo, seleccionado preferiblemente de N, O, y S, y opcionalmente sustituido.

Ejemplos adecuados para R1, R3 o Y incluyen v.g. piridilo, v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo o morfolin-4-ilo, opcionalmente sustituido, v.g. mono- o polisustituido. Cuando el residuo heterocíclico está sustituido, éste puede encontrarse en uno o más átomos de carbono del anillo y/o en un átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de carbono del anillo incluyen v.g. C1-4 alquilo, v.g. CH3; C3-8 cicloalquilo v.g. ciclopropilo, sustituido opcionalmente además con C1-4 alquilo


en donde p es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1; CF3; halógeno; NH2; -CH2-NR16R17 en donde cada uno de R16 y R17, independientemente, es H, C1-4 alquilo, o R16 y R17 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico o un heteroarilo; -CH2OH; -CH2-O-C1-4 alquilo; -CH2-halógeno, o -CH2-CH2-halógeno. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo son v.g. C1-6 alquilo; acilo, v.g. R'x-CO en donde R'x es H, C1-6 alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi o amino, v.g. formilo; C3-6 cicloalquilo; C3-6 cicloalquil-C1-4 alquilo; fenilo; fenil-C1-4 alquilo, v.g. bencilo; un residuo heterocíclico, v.g. como se ha descrito arriba, v.g. un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula ß

(ß)-R18-Y'

en donde R18 es C1-4 alquileno o C2-4 alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, CH2, NH(C1-4 alquilo) o N(C1-4 alquilo)2. C2-4 alquileno interrumpido por O puede ser, v.g. -CH2-CH2-O-CH2-CH2-.

Cuando el sustituyente en un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, el mismo puede ser un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O y S. Ejemplos incluyen v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo.

Ejemplos adicionales de residuo heterocíclico como R1, R3 o Y incluyen v.g., un residuo de fórmula (?)


en donde

el anillo D es un anillo saturado, insaturado o aromático de 5, 6 ó 7 miembros;

Xb es -N=, -C= o -CH-;

Xc es -N=, -NRf-, -CRf'= o -CHRf'- en donde Rf es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de nitrógeno del anillo, y Rf' es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de carbono del anillo;

el enlace entre C1 y C2 es saturado o insaturado;

cada uno de C1 y C2, independientemente, es un átomo de carbono que está sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los arriba indicados para un átomo de carbono del anillo; y

la línea entre C3 y Xb y entre C1 y Xb, respectivamente, representa el número de átomos de carbono que se requieren para obtener un anillo D de 5, 6 ó 7 miembros,

en donde si Y es un residuo de fórmula (?), al menos uno de Xb y...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en donde

Ra es H; C1-4alquilo; o C1-4alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4alquilo o N(C1-4alquilo)2;

Rb es H; halógeno; C1-6alquilo; o C1-6alcoxi, y

R es un radical de fórmula (a)


en donde

R1 es un residuo heterocíclico, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, seleccionándose dicho residuo heterocíclico de piridilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, y morfolin-4-ilo,

en donde dicho sustituyente opcional en un nitrógeno del anillo se selecciona de C1-6alquilo; R'x-CO en donde R'x es H, C1-6alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C1-4alquilo, C1-4alcoxi o amino; C3-6cicloalquilo; C3-6cicloalquil-C1-4alquilo; fenilo; fenil-C1-4alquilo; un residuo heterocíclico como se ha descrito arriba para R1; y un residuo de fórmula ß

(ß)-R18-Y'

en donde R18 es C1-4alquileno o C2-4alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, NH2, NH(C1-4alquilo) o N(C1-4alquilo)2; y

en donde dicho sustituyente opcional en un átomo de carbono del anillo incluye C1-4alquilo; C3-6cicloalquilo, sustituido opcionalmente además con C1-4alquilo;


en donde p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; NH2; -CH2-NR16R17 en donde cada uno de R16 y R17, independientemente, es H, C1-4alquilo, o R16 y 17 forman juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico como se describe arriba para R1; -CH2-OH; -CH2-O-C1-4alquilo; -CH2-halógeno; o -CH2-CH2-halógeno;

y

R2 es H; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino,

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Ra es H, metilo, etilo, o isopropilo, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Rb es H, Cl, metilo o etilo, o una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R1 es un residuo heterocíclico seleccionado de un piperazinilo, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, v.g. 4-metil-piperazin-1-ilo, y 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o una sal del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R2 es H; Cl; F; CF3; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II


en donde Ra y Rb son como se define en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula III

(III)R-CH2-CO-NH2

en donde R es como se define en la reivindicación 1,

y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, es asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3ß seleccionados de rechace agudo o crónico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por las células T.

10. Una combinación que comprende a) un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o antidiabético.

11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el segundo agente es una ciclosporina o sus análogos o derivados inmunosupresores, ascomicina o sus análogos o derivados inmunosupresores, un inhibidor de mTOR, un corticosteroide, una ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, un agonista de los receptores EDG que tiene propiedades aceleradoras del retorno de los linfocitos, leflunomida o análogos de la misma, mizorribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxiespergualina o análogos de la misma, un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, CTLA4Ig o un mutante de la misma, mAbs o inhibidores de peso molecular bajo.

12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en donde el segundo agente es ciclosporina A, FK-506, ABT-281, ASM 981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, FTY720, un antagonista de LFA-1, un antagonista de Selectina, un antagonista de VLA-4 o un anticuerpo monoclonal para receptores de leucocitos.

13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el anticuerpo monoclonal está dirigido contra MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150, OX40, 4-1BB o sus ligandos.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que es N-((cis)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; N-((3S,4S)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; […]

Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]

Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]

Derivado de dihidropiridazin-3,5-diona, del 15 de Julio de 2020, de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 se definen […]

Productos terapéuticos basados en la lantionina sintetasa 2 tipo C, del 15 de Julio de 2020, de LANDOS BIOPHARMA, INC: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: Q es piperazina-1,4-diilo; […]

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .