DERIVADOS DE ESPIRO-PIPERIDINA.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de espiro-piperidina como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos y otras enfermedades. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que X es O e Y es CH2, o X es O e Y es C=O, o X es C=O e Y es NR 6 , o X-Y es CH=CH, o X-Y es CH2-CH2, o X es C=O e Y es O, o X es CH2 e Y es NR 6 , o X es CH2 e Y es O; A se elige entre el grupo formado por R 5 Y X 1 R2 R N O A 2 R 5' R 4 R 3 (I)   R 10 R 11 R 10 R 11 R 10 R 9 R 12 R 9 R 12 R 9 S O N R 8 R 8 R 8 R 10 R 11 R 10 R 11 R 9 R 12 R 9 3 S N N R 12 R 7 R N 11 R 7 (g) R 1 , R 2 , R 3 y R 4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o halo-alcoxi C1-6; R 5 y R 5 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R 6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NR a R b ; R 8 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NR c R d , -(alquileno C1-6)-C(O)R f , bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R 9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R 10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R 11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R 10 y R 11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R 10 R 11 - es O-(CH2)nO, en el que n es el número 1 ó 2; R 12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NR g R h , -(alquileno C1-6)-C(O)-NR i R j -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, R 10 R 11 R 10 R 11 R 9 R 12 (a) (b) (c) R 9 R 12 (d) (e) (f) N S R 8   nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)R f , fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-R m , en el que R m es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o -NR n R o ; o R 11 y R 12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R 11 R 12 - es O-(CH2)nC(O), -C(O)-(CH2)n-O-, o O-(CH2)nO, en los que n es el número 1 ó 2; R a , R b , R i y R j con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NR k R l , en el que R k y R l con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o R a y R b , o R i y R j junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; R c , R d , R g , R h , R n y R o con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R e , o -S(O)2R e , en los que R e se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o R c y R d , o R n y R o junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis es- labones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; R f se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a. La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se 4   expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo plus-maze, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995). El receptor de la V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002). La WO 94/07 496 describe espiro piperidinas como antagonistas tocolíticos receptores de oxitocina, la WO 01/14 376 y WO 02/48 152 describen ambas espiro piperidinas como antagonistas de los receptores del reuropéptido Y. Es, pues, un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos. En la presente descripción, el término alquilo, solo o en combinación con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El término alquilo C1-6 denota un resto hidrocarburo... [Seguir leyendo]

Y X 1 R2 R N O A R 9 R 12 R 9 23 R 5' S N N R 4 R 12 R 7 R 3 (I) R 10 R 11 R 10 R 11 R 9 R 12 (a) (b) (c) N R 9 R 12 (d) (e) (f) (g) R 8 R 7 N S R 8   R 1 , R 2 , R 3 y R 4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH, o halo-alcoxi C1-6; R 5 y R 5 con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R 6 es hidrógeno o alquilo C1-6; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NR a R b ; R 8 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NR c R d , -(alquileno C1-6)-C(O)R f , bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R 9 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R 10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R 11 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R 10 y R 11 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R 10 R 11 - es O-(CH2)nO, en el que n es el número 1 ó 2; R 12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NR g R h , -(alquileno C1-6)-C(O)-NR i R j -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)R f , fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-R m , en el que R m es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o -NR n R o ; o R 11 y R 12 junto con el resto benzo forman un anillo, en el que -R 11 R 12 - es O-(CH2)nC(O), -C(O)-(CH2)n-O-, o O-(CH2)nO, en los que n es el número 1 ó 2; R a , R b , R i y R j con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NR k R l , en el que R k y R l con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o R a y R b , o R i y R j junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; R c , R d , R g , R h , R n y R o con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R e , o -S(O)2R e , en los que R e se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, y 24   fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o R c y R d , o R n y R o junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; R f se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 con independencia entre sí son: hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido por OH. 3. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que R 7 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NR a R b , en el que R a y R b con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6. 4. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R 8 es hidrógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NR c R d , en el que R c y R d con independencia entre sí son: hidrógeno, -C(O)R e , o -S(O)2R e , en el que R e se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-6)-C(O)R f , en el que R f se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano. 5. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R 8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. 6. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R 9 es hidrógeno o alcoxi C1-6. 7. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R 10 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. 8. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R 11 es hidrógeno. 9. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R 12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NR g R h , en el que R g y R h con independencia entre sí son:   hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)R e , o -S(O)2R e , en lo que R e se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; -(alquileno C1-6)-C(O)-NR i R j , en el que R i y R j con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NR k R l , en el que R k y R l con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o R i y R j junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman a un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)R f , en el que R f es: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-R m , en el que R m es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o -NR n R o , en el que R n y R o con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o R n y R o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. 10. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R 12 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, alcoxi C1-6, o -NR n R o , en el que R n y R o con independencia entre sí son: hidrógeno, o alquilo C1-6, o R n y R o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno y oxígeno. 11. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es O e Y es CH2 y A se elige entre el grupo formado por (a), (b), (c), (d) y (e). 12. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es O e Y es C=O y A es (f) o (g). 13. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X es C=O e Y es NR 6 y A es (f). 14. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que X-Y es CH=CH y A es (f) o (g). 26   15. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reividnicación 1, que se elige entre: 1-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina], 1-[(7-metoxi-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina], 1-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1-benzotien-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina], 1-[(5-bromo-7-etil-1-benzofuran-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina], 1-[(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidina], (1RS,3SR)-3-metil-1-[(3-metil-1H-inden-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidin]-3-ona y 6-metoxi-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4-piperidin]-3-ona. 16. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II): con un ácido carboxílico de la fórmula III R 5 Y X 1 R2 R R 3 N H 27 R 5' R 4 O A III en la que de R 1 a R 5 , X, Y y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 17. Un compuesto de la fórmula (I) que puede obtenerse por un proceso según la reivindicación 16. OH 18. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. 19. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15. 20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivocompulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. 21. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de un medicamento. 22. Uso según la reivindicación 21, en el que el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivocompulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. II