Derivados de epotilona modificados en 12,13.

Un compuesto de Fórmulas

en las que Q es

G se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo,

alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo,

W es O o NR16;

X es O, S, CHR17 o H, R18;

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, H, H, H, OR22, OR23, OR23; NOR24, H, NOR25, H, NR26R27;NHNR28R29, H, NHNR30R31 y CHR32; en las que OR23, OR23 pueden ser un cetal cíclico;

B1 y B2 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, OR33, OCOR34, OCONR35R36, NR37R38 yNR39CONR40R41;

D se selecciona de entre el grupo que consiste en NR42R43 y heterociclo;

M es NR44;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de entre H y alquilo inferior;

R5, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilosustituido, cicloalquilo, heterociclo o heterociclo sustituido;

R17, R18, R22 y R23 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido;R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52, R53 y R61 se seleccionan de entre elgrupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido.

Derivados de epotilona modificados en 12, 13 La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula G se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo,

W es O o NR16; 20 X es O, S, ChR17 o H, R18;

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, H, H, H, OR22, OR23, OR23; NOR24, H, NOR25, H, NR26R27; NHNR28R29, H, NHNR30R31, o CHR32; en la que OR23, OR23 pueden ser un cetal cíclico; B1 y B2 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, OR33, OCOR34, OCONR35R36, NR37R38 o NR39CONR40R41;

D se selecciona de entre el grupo que consiste en NR42R43 y heterociclo; M es NR44; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de entre H y alquilo inferior; R5, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo o heterociclo sustituido; 30 R17, R18, R22 y R23 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido;

R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52, R53 y R61 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R12, R16, R27, R29, R31, R38 y R43 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido,

arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, hidroxi, O-alquilo u O-alquilo sustituido, 35 cuando X es O entonces R16 no es R51C=O, R52OC=O ni R53SO2; y en el que R44 es amino o

y cualquier sal, solvato o hidrato de los mismos;

en la que el término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos, de 1 a 20 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada,

la expresión “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo no sustituidos, de 1 a 4 átomos de carbono;

la expresión “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados de entre halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en la que los dos sustituyentes amino se seleccionan de entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos; donde se indica anteriormente el sustituyente es sustituido además, será sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;

el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, que pueden estar sustituidos;

el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo;

el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi; el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido o aralquilo;

el término “cicloalquilo” se refiere a sistemas anillo de hidrocarburo cíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, que además puede estar fusionado con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado; los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo;

los términos “heterociclo” y “heterocíclico” y “heterociclo” se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, conteniendo cada grupo heterocíclico un heteroátomo que puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar también oxidados opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar también cuaternizados opcionalmente, el grupo heterocíclico puede estar fijado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, y en el que el sustituyente es uno o más grupos alquilo, tal como se ha descrito anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo o epóxidos o azidirinas.

Antecedentes de la invención Las epotilonas son compuestos macrólidos que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, se ha encontrado que las epotilonas A y B que tienen las estructuras:

ejercen efectos estabilizadores de microtúbulos similares a TAXOL y, por lo tanto, actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, células tumorales u otra enfermedad celular hiperproliferativa, véase Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 13/14.

El documento WO 97/19086 se refiere a derivados de epotilona y al uso de los mismos.

El documento DE 41 38 042 A se refiere a epotilonas, procedimientos de producción de las mismas, así como a composiciones que contienen las mismas.

Nicolau et al. divulgan epotilonas diseñadas, síntesis combinatoria, propiedades del conjunto tubulina y acción citotóxica contra la células tumorales resistentes a taxol (véase Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, No. 19) .

El documento WO 99/02514 se refiere a derivados de epotilona, procedimientos de preparación de los derivados de epotilona y sus intermedios.

El documento WO 98/25929 divulga epotilona A, epotilona B, análogos de epotilona, bibliotecas de análogos de epotilona y procedimientos de producción de dichos compuestos usando químicas en fase sólida y en fase gaseosa.

Nicolau et al. se refieren a la síntesis y propiedades biológicas de C12, 13-ciclopropil-epotilona A y epotilonas relacionadas (véase Current Biology, 1998, 5, No. 7) .

Descripción detallada de la invención A continuación, se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de la presente memoria, a menos que se limite en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, no sustituidos, de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, por uno a cuatro sustituyentes, tales como halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquioxi, heterocicloxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas, en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan de entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH2) , sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH2) , carbamilo sustituido (por ejemplo, CONH alquilo, CONH arilo, aralquilo CONH o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmulas en las que Q es G se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo,

W es O o NR16;

X es O, S, CHR17 o H, R18;

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, H, H, H, OR22, OR23, OR23; NOR24, H, NOR25, H, NR26R27;

NHNR28R29, H, NHNR30R31 y CHR32; en las que OR23, OR23 pueden ser un cetal cíclico; B1 y B2 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, OR33, OCOR34, OCONR35R36, NR37R38 y

NR39CONR40R41;

D se selecciona de entre el grupo que consiste en NR42R43 y heterociclo;

M es NR44;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de entre H y alquilo inferior;

R5, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo o heterociclo sustituido;

R17, R18, R22 y R23 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido;

R24, R25, R26, R28, R30, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R51, R52, R53 y R61 se seleccionan de entre el

grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;

R12, R16, R27, R29, R31, R38 y R43 se seleccionan de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, 35 arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R51C=O, R52OC=O, R53SO2, hidroxi, O-alquilo u O-alquilo sustituido,

cuando X es O, entonces R16 no es R51C=O, R52OC=O ni R53SO2; y en el que R44 es amino o

y cualquier sal, solvato o hidrato del mismo;

en las que el término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos, de 1 a 20 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada,

la expresión “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo no sustituidos, de 1 a 4 átomos de carbono;

la expresión “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, seleccionados de entre halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en la que los dos sustituyentes amino se seleccionan de entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos; donde se indica anteriormente “en el que el sustituyente es sustituido adicionalmente” será sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo;

el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, que pueden estar sustituidos;

el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo;

el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi; el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido o aralquilo;

el término “cicloalquilo” se refiere a sistemas anillo hidrocarburo cíclicos, saturados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, que además pueden estar fusionados con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado; los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo;

los términos “heterociclo” y “heterocíclico” y “heterociclo” se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar también oxidados opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar también cuaternizados opcionalmente, el grupo heterocíclico puede estar fijado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, y en el que el sustituyente es uno o más grupos alquilo, tal como se ha descrito anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo o epóxidos o azidirinas.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que G es

X es O o S

e Y es O.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

[1S-[1R*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-etil-7, 11-dihidroxi-8, 8, 10, 12-tetrametil-3-[1-metil-2- (2-metil-4tiazolil) etenil]-5, 9-dioxo-4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecano-17-carboxamida

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.

6. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento del cáncer.

7. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la angiogénesis tumoral o para tratar ceguera relacionada con vascularización de la retina, artritis, esclerosis múltiple, restinosis o psoriasis.

8. Uso de un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la apoptosis o para tratar infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, SIDA, síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, infartos de miocardio asociados con lesión isquémica, apoplejía, lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales o dolor por cáncer.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno degenerativo es la enfermedad de Alzheimer.

10. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la inhibición de angiogénesis tumoral o en el tratamiento de ceguera relacionada con la vascularización de retina, artritis, esclerosis múltiple, restinosis o psoriasis.

11. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la inhibición de apoptosis o en el tratamiento de infecciones virales, enfermedades autoinmunes, trastornos neurodegenerativos, SIDA, síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, infartos de miocardio asociados con lesión isquémica, apoplejía, lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales o dolor por cáncer.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno degenerativo es la enfermedad de Alzheimer.