Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I, **Fórmula**

donde

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido;

cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unidos mediante un alquilo(C1-3), en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y representan CH2CH2OCH2CH2 o CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6, donde R11 representa H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteteroarilo unidos mediante un alquilo(C1-3), en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

R3 representa alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; R5 representa ≥O; H; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13, cicloalquilo(C3-8), saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-3), no sustituido o mono o polisustituido;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), saturado 25 o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo(C1-3);

o R5 y R6 significan juntos (CH2)n con n ≥ 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo haberse reemplazado átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/001270.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: GRUSS,MICHAEL,DR, SAUNDERS,DEREK, GRAUBAUM,HEINZ, ZEMOLKA,SASKIA, SCHUNK,Stefan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D471/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/107 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno.
  • C07D495/10 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas espiro-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a un método para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno de los receptores ORL1 análogo al receptor opioide (Meunier y col., Nature 377, 1995, p. 532-535) que pertenece a la familia de los receptores opioides, se encuentra en muchas regiones del cerebro y de la médula espinal y posee una gran afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides !, K y 8 y la secuencia de aminoácidos del péptido de nociceptina tiene una alta similitud con las de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina produce, mediante el acoplamiento a proteínas Gi/o, una inhibición de la adenilato-ciclasa (Meunier y col., Nature 377, 1995, p. 532-535) .

Después de una administración intercerebro-ventricular, el péptido nociceptina muestra actividad pronociceptiva e hiperalérgica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, p. 792-794) . Estas indicaciones pueden explicarse como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, p. 333-337) . En este contexto también pudo comprobarse una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858) .

Por otro lado, en diferentes modelos animales, en particular después de una administración intratecal, se ha demostrado también un efecto antinociceptivo para la nociceptina. La nociceptina tiene actividad antinociceptiva en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo de retracción de cola en el ratón Tail-Flick (King y col., Neurosci. Lett, 223, 1997, 113-116) . En modelos de dolor neuropático también pudo comprobarse un efecto antinociceptivo de la nociceptina, que es particularmente interesante debido a que la actividad de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales. Al contrario que con los opioides clásicos, cuya actividad disminuye en estas condiciones (Abdulla y Smith, J.Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694) .

El receptor ORL-1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos. Entre ellos el aprendizaje y la formación de la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, p. 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864) y otros procesos. En el artículo resumido de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 – 1283) se muestra una visión general de las indicaciones o eventos biológicos en los cuales el receptor ORL1 juega un papel o muy probablemente podría jugarlo. Se mencionan, entre otros: analgesia, estimulación y regulación de la ingesta alimenticia, efecto sobre los agonistas ! como la morfina, tratamiento de síntomas de abstinencia, reducción del potencial de los opioides de crear dependencia, ansiolisis, modulación de la actividad motora, disfunciones de la memoria, epilepsia; modulación de la emisión de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y con ello enfermedades neurodegenerativas; afectación del sistema cardiovascular, activación de la erección, diuresis, antinatriuresis, equilibrio de electrolitos, presión arterial, enfermedades de retención de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria) . Se discute además el uso de los agonistas y antagonistas como anorécticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o como nootrópicos.

Correspondientemente polifacéticas son las posibilidades de aplicación de los compuestos que se unen al receptor ORL1 activándolo o inhibiéndolo. Además de éste, sin embargo, otros receptores opioides tienen un relevante papel en la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones referidas, como el receptor !, pero también en los otros subtipos de estos receptores opioides, esto es 8 y K. Así, es conveniente conocer si estos compuestos tienen también actividad sobre estos receptores opioides.

En el documento WO 2004043967 se describen derivados de ciclohexano espirocíclicos que tienen una alta afinidad por el receptor ORL1, pero también por el receptor opioide !. La WO 2004043967 describe compuestos generales donde R3 significa alquilo o cicloalquilo. Pero no se menciona compuestos ilustrativos que formen parte de este subgrupo.

La Solubilidad es una propiedad importante en referencia a la biodisponibilidad y un factor importante en cuanto a la efectividad y, con ello, del éxito del desarrollo farmacológico. Para aumentar la solubilidad se aplican procesos aparatosos tales como la producción de micro- y nano-partículas (por ejemplo Exp. Op. Dug Disc. 2007, 2, 145) , siendo más sencillo y predecible el desarrollo de compuestos que tengan una mayor solubilidad manteniendo la misma efectividad.

Una desventaja de los compuestos ilustrativos descritos en la WO 2004043967 es la escasa solubilidad de los mismos.

El objetivo de la presente invención es proporcionar medicamentos que sean activos en el sistema nociceptina/receptor ORL1 y que tengan una solubilidad mayor que los compuestos del documento WO 2004043967.

Sorprendentemente se ha descubierto ahora que determinados compuestos que, aún ya descritos en el documento WO 2004043967 de forma general, no se proporcionan a partir de compuestos ilustrativos, y que tienen una solubilidad mayor que los compuestos de ejemplo presentados.

donde R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unidos mediante un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y representan CH2CH2OCH2CH2 o CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2) 3-6, donde R11 representa H, alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido

o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteteroarilo unidos mediante un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

R3 representa alquilo (C1-8) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido;

R5 representa =O; H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13, cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido mediante un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3) ;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo haberse reemplazado átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H; F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13,

NR14R15

SO2OR13, NHC (=O) NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, ; alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-8) , mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3) ; siendo R13 en cada caso H, alquilo (C1-5) en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,

donde R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo no sustituido o mono o polisustituido; o arilo,

cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unidos mediante un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y representan CH2CH2OCH2CH2 o CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2) 3-6, donde R11 representa H, alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteteroarilo unidos mediante un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituidos o no sustituidos;

R3 representa alquilo (C1-8) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido;

R5 representa =O; H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13, cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido mediante un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , 25 saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , saturado

o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido;

o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3) ;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo haberse reemplazado átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H; F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC (=O) NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-8) , mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3) ; siendo R13

en cada caso H, alquilo (C1-5) en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido unido mediante un alquilo (C1-3) ;

R14

y R15 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso 40 saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, saturado o insaturado, mono

o polisustituido o no sustituido; arilo o cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo enlazados mediante un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso no sustituido o mono o polisustituido;

o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2) 3-6, siendo R16 H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido;

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; siendo R17 H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado; COR12 o SO2R12, siendo R12 H, alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono

o polisustituido o no sustituido, cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido

o no sustituido, arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido, o arilo, cicloalquilo (C38) o heteroarilo unido mediante un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso no sustituido o mono o polisustituido, OR13; NR14R15;

donde “alquilo sustituido” o “cicloalquilo sustituido” se refiere a un alquilo o cicloalquilo sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2, y

“arilo sustituido” o “heteroarilo sustituido” se refiere a un arilo o heteroarilo sustituido con F, Cl, Br, I, CN,

CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2,

en forma de racemato, de enantiómeros, diastereómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles,

con excepción del compuesto 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butilespiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4b]indol]-4-amina.

2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan, independiente uno de otro, H, alquilo (C1-5) , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; o fenilo o bencilo no sustituido o mono o polisustituido, o representan juntos un anillo y significan (CH2) 3-6.

3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicacióm 1, caracterizados porque R3 representa etilo, n-propilo, 2-propilo, alilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o nhexilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido con OH, OCH3 u OC2H5.

4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicacióm 1, caracterizados porque R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3, CH2O-fenilo, donde el grupo fenilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2, o CH2OH.

5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R6 representa H; metilo, etilo, CF3, bencilo o fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo bencilo o fenilo con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2.

6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-5) , lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, tienilo, pirimidinilo, piridilo, N (CH3) 2 o NO2.

7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque X representa O.

8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque X representa NR17.

9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, del grupo: 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato

6’-hidroxi-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2, 2, 2trifluoroacetato 6’-hidroxi-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclo-hexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-metilcarbonil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-ciclopentil-carbonil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-2, 2-dimetilpropano-carbonil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’- (3, 4-dimetoxi-bencilcarbonil) -espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotri-carboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-4-metoxibencilaminocarbonil-espiro-[ciclohexan-1, 1’ (1’H) pirido[3, 4-b]indol]-4-amina 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-metil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N-etil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N-bencil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N-fenil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina 4-butil-6’-fluor-4- (N-morfolino) -1’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1, 1’-pirano[3, 4-b]indol] 4-butil-6’-fluor-4- (N-morfolino) -1’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1, 1’-pirano[3, 4-b]indol] 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4- (3-metoxipropil) -espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4- (4-metoxibutil) -espiro[ciclo-hexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4- (4-metoxibutil) -espiro[ciclo-hexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4- (4-metoxibutil) -espiro[ciclo-hexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclo-hexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4- (3-metoxipropil) -espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4-butil-2’-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4amina 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro-N, N-dimetil-4- (4-metoxibutil) -espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4-b]indol]-4-amina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N-bencil-4-alil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N-fenil-4-alil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina 6’-fluor-4’, 9’-dihidro-N- (4-metoxibencil) -4-alil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina N-{6’-fluor-4’, 9’-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato N-{6’-fluor-4’, 9’-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-il}-piperidina N-{6’-fluor-4’, 9’-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-il}-piperidina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato N-{6’-fluor-4’, 9’-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-il}-n-metilpiperazina, 2hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato 4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato 6’-hidroxi-4’, 9’-dihidro-N, N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-amina, 2-hidroxi1, 2, 3-propanotricarboxilato 2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidro—N, N-dimetil-4-butil-2’- (2-feniletencarbonil) -espiro[ciclohexan-1, 1’ (1’H) -pirido[3, 4b]indol]-4-amina, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxilato, opcionalmente también en foma de mezcla.

10. Método para la producción de ñps derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las se transforma, por adición de ácido o de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general F o H, donde los grupos R1 a R3 y R5 a R10 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

11. Método para la producción de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, donde X es NR17 y R17 es COR12 o SO2R12, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico donde X es NH se transforma, por adición de una base, por ejemplo trietilamina, con un anhídrido o con un cloruro de ácido, preferentemente bajo irradiación con microondas.

12. Método para la producción de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, donde X es SO o SO2, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico donde X significa S, es oxidado con un agente de oxidación, por ejemplo H2O2.

13. Medicamento que contiene al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 9, así como, opcionalmente, aditivos y/o coadyuvantes apropiados y/u opcionalmente 25 otros principios activos.

14. Derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico, para el tratamiento de estados de angustia, de estrés y síndromes relacionados con estrés, depresión, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas en general, disfunciones del aprendizaje y la memoria (como nootrópico) , síntomas de privación, abuso y/o dependencia de alcohol y/o de drogas y/o de fármacos, disfunción sexual, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinito, prurito, migraña, disfunciones auditivas, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la ingesta alimenticia, anorexia, obesidad, disfunciones locomotoras, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la coadministración en un tratamiento con analgésicos opioides o con anestésicos, para la diuresis y antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la emisión de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella, para el tratamiento de síntomas de abstinencia y/o para reducir el potencial de dependencia a los opioides.


 

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