Derivados de ciclohexano espirocíclicos.

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2CH2-;

R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple ono sustituido; arilo o cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidoa través de un grupo alquilo(C1-3);

R5 representa ≥O; H; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; oarilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de unalquilo(C1-3);

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5)saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilosustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

o R5 y R6 representan juntos (CH2)n, con n ≥ 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individualessustituirse también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5);

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13,NHC(≥O)NR14R15, SO2NR14R15, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), cicloalquilo(C3-8), sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; oarilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de unalquilo(C1-3);

siendo R13 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituidode forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; oarilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de unalquilo(C1-3).

Derivados de ciclohexano espirocíclicos

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de medicamentos.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo del receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal, presentando una alta afinidad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides !, K y 5 y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con las de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con proteínas Gi/o (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) .

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794) . Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, pp. 333337) . En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858) .

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en particular después de su administración intratecal. La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113116) . También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático, que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694) .

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se refiere una sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar una función. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia sobre los !-agonistas, como la morfina, tratamiento del síndrome de abstinencia, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, efectos en las enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, estimulación sexual, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de los reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria) . También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 activándolo o inhibiéndolo son correspondientemente variadas. Junto a éstos, los receptores opioides, tales como el receptor !, pero también los otros subtipos de estos receptores opioides, es decir, 8 y K, desempeñan igualmente una función importante precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el compuesto también tenga efectos sobre estos receptores opioides.

En el documento WO 2004043967 se dan a conocer derivados de ciclohexano espirocíclicos que presentan una alta afinidad por el receptor ORL1, pero también por el receptor !-opioide. El documento WO 2004043967 da a conocer compuestos generales donde R1 y R2 forman un anillo, pero no se cita ningún ejemplo de compuestos con este elemento estructural. Únicamente se refieren ejemplos de compuestos donde R1 y R2 son H o CH3, siendo al menos uno de los grupos R1 y R2 igual a H. Tal como se muestra mediante datos correspondientes, estos compuestos presentan una afinidad extraordinariamente alta por el receptor !-opioide o por el receptor ORL1.

El documento WO 2005066183 también da a conocer derivados de ciclohexano espirocíclicos con afinidad por el receptor !-opioide o por el receptor ORL1. En dicho documento también se describen compuestos donde R1 y R2 forman un anillo. Sin embargo, no se muestra ningún ejemplo de compuestos con este elemento estructural.

El documento WO 2006108565 también proporciona derivados de ciclohexano espirocíclicos que presentan una alta afinidad por el receptor !-opioide o por el receptor ORL1. En estos compuestos, R1 o R2 es H o CH3, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo, o R1 y R2 forman un anillo junto con - (CH2) 4- o - (CH2) 5-.

La estabilidad metabólica es una propiedad decisiva para la eficacia de un compuesto y, en consecuencia, también para el éxito del desarrollo de un medicamento. Los compuestos dados a conocer como ejemplos en el documento WO

2004043967 se descomponen en el organismo a través de una N-desmetilación, entre otros procesos. A su vez, estos metabolitos son también biológicamente activos.

En el desarrollo de medicamentos se debe realizar una amplia investigación de los metabolitos activos. Por ello, resulta ventajoso desarrollar compuestos que originen pocos metabolitos.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar medicamentos que actúen en gran medida sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y presenten una mayor estabilidad metabólica que los compuestos dados a conocer en el documento WO 2004043967.

Sorprendentemente se ha comprobado que determinados compuestos, que si bien están descritos de forma genérica en el documento WO 2004043967, no han sido dados a conocer por medio de ejemplos de tales compuestos, presentan una mayor estabilidad metabólica que los ejemplos de compuestos que sí han sido dados a conocer.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2CH2-;

R3 representa alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple

o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-3) ;

R5 representa =O; H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo (C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple

o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8)... [Seguir leyendo]

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,

donde

R1 y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2CH2-;

R3 representa alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido

a través de un grupo alquilo (C1-3) ;

R5 representa =O; H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo (C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un

alquilo (C1-3) ;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma

simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

o R5 y R6 representan juntos (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales sustituirse también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, NHC (=O) NR14R15, SO2NR14R15, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-8) , sustituido de

forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

siendo R13 igual a H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, sustituido de

forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

R14

y R15 significan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo (C3-8) , en cada

caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de C1-3-alquilo; o

R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2) 3-6,

siendo R16 igual a H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple 40 o múltiple o no sustituido;

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; siendo R17 H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12; con R12 igual a H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o

insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ; OR13; NR14R15;

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

2. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, caracterizados porque “alquilo sustituido” o “cicloalquilo sustituido” significa alquilo o cicloalquilo sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2 y "arilo sustituido” o “heteroarilo sustituido” significa arilo o heteroarilo sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2.

3. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido; alquilo (C1-5) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, cicloalquilo (C4-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o bencimidazolilo, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.

4. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 3, caracterizados porque R3 representa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, CH3; tienilo, etilo, n-propilo o n-butilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple con OCH3, OH u OC2H5, en particular por OCH3.

5. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, caracterizados porque el gruop R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3, CH2Ofenilo, pudiendo estar sustituido el grupo fenilo con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2, o representa CH2OH.

6. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, caracterizados porque R6 es H; metilo, etilo, CF3, bencilo o fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo bencilo o fenilo con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N (CH3) 2.

7. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-5) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, tienilo, pirimidinilo, piridilo, N (CH3) 2 o NO2.

8. Derivados de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque X representa O.

9. Derivados de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque X representa NR17.

10. Derivados de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, pertenecientes al grupo consistente en

N-{6’-fluor-4’, 9’-dihidro-4-fenilespiro[ciclohexano-1, 1’ (3’H) -pirano[3, 4-b]indol]-4-il}acetidina, 2-hidroxi-1, 2, 3propanotricarboxilato (2:1) 4- (acetidin-1-il) -4- (3-fluorofenil) -2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidroespiro[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b1]indol]

(diastereoisómero polar)

4- (acetidin-1-il) -4- (3-fluorofenil) -2’, 3’, 4’, 9’-tetrahidroespiro[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol] (diastereoisómero apolar) 4- (acetidin-1-il) -4- (3-fluorofenil) -4’, 9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1, 1’-pirano[3, 4-b]indol] (uno de 2

diastereoisómeros posibles)

1- (4- (acetidin-1-il) -4- (3-fluorofenil) -3’, 4’-dihidroespiro[ciclohexano-1, 1’-pirido[3, 4-b]indol]-2’ (9’H) -il) -3-fenilprop-2en-1-ona (diastereoisómero polar) 4- (acetidin-1-il) -6’-fluor-4- (tiofen-2-il) -4’, 9’-dihidro-3’H-espiro [ciclohexano-1, 1’-pirano[3, 4-b] indol] 2

hidroxipropano-1, 2, 3-tricarboxilato (1:1) (diastereoisómero apolar) en caso dado también en forma de mezcla.

11. Procedimiento para la producción de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizado porque un educto de fórmula general E se somete a reacción con un educto de fórmula general F

o H, bajo la adición de ácido, o de su trimetilsilil éster, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, teniendo los grupos R1 a R3 y R5 a R10 los significados indicados en la reivindicación 1.

12. Procedimiento para la producción de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 donde X significa NR17 y R17 significa COR12 o SO2R12, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico donde X significa NH se somete a reacción con un anhídrido o un cloruro de ácido bajo adición de una base, por ejemplo trietilamina, preferentemente bajo radiación de microondas.

13. Procedimiento para la producción de derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 donde X

significa SO o SO2, caracterizado porque un derivado de ciclohexano espirocíclico donde X significa S se oxida con ayuda de un agente oxidante, por ejemplo H2O2.

14. Medicamento que contiene al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o

en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, y que en caso dado también contiene aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

15. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular enantiómeros y diastereoisómeros, en

cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

16. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para

producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta

alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia,

y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.