DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIROCÍCLICOS SUSTITUIDOS.

Derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos que poseen afinidad por el receptor opioide µ y el receptor ORL-1, a un procedimiento para su obtención, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la fabricación de medicamentos.

En el estado de la técnica se conocen derivados de ciclohexano espirocíclicos que poseen afinidad por el receptor opioide µ y el receptor ORL-1. A este respecto se pueden citar por ejemplo los documentos completos WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2006/018184, WO 2006/108565, WO 2007/12490 y WO 2008/009416.

Sin embargo, los compuestos conocidos no son satisfactorios en todos los aspectos y, por ello, existe una demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades similares o incluso mejores.

Por ejemplo, los compuestos conocidos por los ensayos de unión apropiados presentan, entre otras cosas, cierta afinidad por el canal iónico hERG, el canal de iones calcio tipo-L (sitios de unión de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) o el canal del sodio en el ensayo BTX (batracotoxina) , constituyendo en cada caso un indicio de posibles efectos secundarios cardiovasculares. Además, muchos de los compuestos conocidos tienen una escasa solubilidad en medios acuosos, lo cual puede repercutir negativamente, entre otras cosas, en la biodisponibilidad. Por otro lado, la estabilidad química de los compuestos conocidos suele ser insuficiente. Por ejemplo, los compuestos en cuestión no tienen una estabilidad suficiente frente al pH, a la radiación UV ni frente a la oxidación, lo cual puede repercutir negativamente por ejemplo en la estabilidad de almacenamiento y también en la biodisponibilidad oral. Por otro lado, los compuestos conocidos presentan en algunos casos un perfil PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) desfavorable, que puede manifestarse por ejemplo en una duración excesivamente prolongada de sus efectos.

También sería mejorable la estabilidad metabólica de los compuestos conocidos. Una mayor estabilidad metabólica puede ser indicativa de una mayor biodisponibilidad. Una interacción débil o inexistente con las moléculas transportadoras que participan en la absorción y la excreción de las sustancias medicamentosas puede considerarse también como indicativa de una mejor biodisponibilidad y, en cualquier caso, de una baja interacción medicamentosa. Por otro lado, las interacciones con las enzimas que participan en la descomposición y excreción de los medicamentos deberían ser lo más pequeñas posible, ya que los resultados de los ensayos apuntan también a que en todo caso cabe esperar interacciones medicamentosas pequeñas o incluso nulas.

El objetivo de la invención es desarrollar compuestos que sean apropiados para sus finalidades farmacéuticas y que presenten ventajas frente a los compuestos del estado de la técnica.

Este objetivo se alcanza de acuerdo con el objeto de las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha encontrado que se pueden sintetizar derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos que poseen afinidad por el receptor opioide µ y el receptor ORL-1.

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (1) , donde A1 representa -N= o -CR7=, A2 representa -N= o -CR8=, A3 representa -N= o -CR9=,

A4 representa -N= o -CR10=;

con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4, preferentemente 0, 1 ó 2 de los grupos A1, A2, A3 y A4, representen -N=;

W representa -NR4-, -O-o -S-, preferentemente -NR4-u -O-;

representa -NR17-, -O-, -S (=O) 0-2-ó -CR18R19-, preferentemente -NR17-u -O-;

Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' se seleccionan en cada caso con independencia de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C (=O) R0, -C (=O) -H, -C (=O) -OH, -C (=O) OR0, -C (=O) NH2, -C (=O) NHR0, -C (=O) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC (=O) H, -OC (=O) R0, -OC (=O) OR0, -OC (=O) NHR0, -OC (=O) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=O) 1-2-R0, -S (=O) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 2O-, NHC (=O) R0, -NHC (=O) OR0, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) -NHR0, -NHC (=O) -N (R0) 2; preferentemente se seleccionan, independientemente, de entre el grupo formado por -H, -F, -Cl, -CN, alifático (C1-8) alifático (C1-8) -NHalifático (C1-8) , -alifático (C1-8) -N- (alifático (C1-8) ) 2, -S-alifático (C1-8) , -S-arilo, -arilo, -alifático (C1-8) -arilo; o Y1 e Y1', o Y2 e Y2', o Y3 e Y3', o Y4 e Y4' juntos significan =O;

con la condición de que al menos uno de los grupos Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4', preferentemente uno o dos de los grupos Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4', no sean -H;

R0 representa, en cada caso, con independencia, alifático (C1-8) , cicloalifático (C3-12) , -arilo, -heteroarilo, alifático (C1-8) cicloalifático (C3-12) , -alifático (C1-8) -arilo, -alifático (C1-8) -heteroarilo, cicloalifático (C3-8) -alifático (C1-8) , cicloalifático (C3-8) -arilo o -cicloalifático (C3-8) -heteroarilo;

R1 y R2, representan, independientemente entre sí, -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, CH2CH2NR11CH2CH2-o - (CH2) 3-6-;

R3 representa -R0;

R4 representa -H, -R0, -COR12 o -S (=O) 2R12;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R18 y R19 representan, en cada caso, con independencia entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -S (=O) 2OR13, -CN, -COOR13, -CONR13, -NR14R15, =O ó -R0; o R5 y R6 juntos significan - (CH2) 2-6-, pudiendo sustituirse los átomos de hidrógeno individuales por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN o alifático (C1-6) ;

R11 representa, en cada caso con independencia, -H, -R0 o-C (=O) R0;

R12 representa, en cada caso con independencia, -H, -R0, -OR13 o-NR14R15;

R13 representa, en cada caso con independencia, -H o R0;

R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, CH2CH2NR16CH2CH2-o - (CH2) 3-6-;

R16 representa -H o -alifático (C1-6) ;

R17 representa -H, -R0, -COR12 o -S (=O) 2R12;

donde “alifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o mono-o poli-insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces;

“cicloalifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alicíclico, mono-o poli-cíclico, saturado o mono-o poli-insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces, con un número de átomos de carbono del anillo preferentemente en el intervalo indicado (es decir, cicloalifático “C3-8” indica preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 átomos de carbono en el anillo) ;

en lo referente a “alifático” y “cicloalifático” se entiende por “sustituido una o varias veces” la sustitución única o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo la sustitución una vez, dos veces, tres veces o total, por sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C (=O) R0, -C (=O) H, -C (=O) -OH, -C (=O) OR0, -C (=O) NH2, -C (=O) NHR0, -C (=O) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC (=O) H, -OC (=O) R0, -OC (=O) OR0, -OC (=O) NHR0, -OC (=O) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=O) 1-2-R0, -S (=O) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 2O-, -NHC (=O) R0, -NHC (=O) OR0, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NHR0, -NH-C (=O) N (R0) 2, -Si (R0) 3, PO (OR0) 2;

“arilo” significa, en cada caso, independientemente, un sistema de anillo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en dicho anillo, tales grupos arilo pueden estar eventualmente condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y cada grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces; los sustituyentes para arilo pueden ser iguales o distintos y pueden ocupar cualquier posición posible del arilo;

“heteroarilo” se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o distintos y seleccionarse entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces; en el caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes... [Seguir leyendo]

con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4, representen -N=; W representa -NR4-, -O- o -S-; X representa -NR17-, -O-, -S(=O)0-2- ó -CR18R19-; Y1, Y1, Y2, Y2, Y3, Y3, Y4 e Y4 se seleccionan en cada caso con independencia de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)-H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, - SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N + (R0)3, -N + (R0)2O - , - NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2; o Y1 e Y1, o Y2 e Y2, o Y3 e Y3, o Y4 e Y4 juntos significan =O; con la condición de que al menos uno de los grupos Y1, Y1, Y2, Y2, Y3, Y3, Y4 e Y4 no sean -H; R0 representa, en cada caso, con independencia, alifático(C1-8), cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, alifático(C1-8)-cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)-arilo, -alifático(C1-8)-heteroarilo, cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8), - cicloalifático(C3-8)-arilo o -cicloalifático(C3-8)-heteroarilo; R1 y R2, representan, independientemente entre sí, -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, - CH2CH2NR11CH2CH2- o -(CH2)3-6-; R3 representa -R0; R4 representa -H, -R0, -COR12 o -S(=O)2R12; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R18 y R19 representan, en cada caso, con independencia entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -CONR13, -NR14R15, =O ó -R0; o R5 y R6 juntos significan -(CH2)2-6-, pudiendo sustituirse los átomos de hidrógeno individuales por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, - OR13, -CN o -alifático(C1-6); R11 representa, en cada caso con independencia, -H, -R0 o -C(=O)R0; R12 representa, en cada caso con independencia, -H, -R0, -OR13 o -NR14R15; R13 representa, en cada caso con independencia, -H o R0; R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, - CH2CH2NR16CH2CH2- o -(CH2)3-6-; 53   R16 representa -H o -alifático(C1-6); R17 representa -H, -R0, -COR12 o -S(=O)2R12; donde alifático es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalifático es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o poli-cíclico, saturado o mono- o poli-insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces; en lo referente a alifático y cicloalifático se entiende por sustituido una o varias veces la sustitución única o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo la sustitución una vez, dos veces, tres veces o total, por sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, - OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N + (R0)3, -N + (R0)2O - , -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, - NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; arilo significa, en cada caso, independientemente, un sistema de anillo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en dicho anillo, tales grupos arilo pueden estar eventualmente condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y cada grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces; los sustituyentes para arilo pueden ser iguales o distintos y pueden ocupar cualquier posición posible del arilo; heteroarilo se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o distintos y seleccionarse entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces; en el caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes serán iguales o distintos y podrán ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; pudiendo el heterociclo formar parte también de un sistema bi- o poli-cíclico; en lo referente a arilo y heteroarilo se entiende por sustituido una o más veces una sustitución única o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, - C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N + (R0)3, - N + (R0)2O - , -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; donde los átomos de N eventualmente existentes en el anillo pueden estar en cualquier caso oxidados; en forma de estereoisómero individual o de mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) o (1.7) (1.1) A 2 R 6 A 1 A 3 R 5 A 4 X W Y 1 Y 3 Y 2 Y 4 R 1 N R 3 R 2 54 A 2 R 6 A 1 A 3 R 5 A 4 X W Y 1 Y 3 R 1 N R 3 R 2 (1.2)   (1.3) (1.5) (1.7) A 2 R 6 A 1 A 2 R 6 A 1 A 3 R 5 A 3 R 5 A 4 A 4 X X W W Y 1 Y 1 Y 1' A 2 R 6 Y 2 A 1 A 3 R 1 N R 3 R 1 N R 3 A 4 R 2 R 2 X W Y 1 A 2 R 6 A 2 R 6 A 1 R 5 Y4 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula general (2) A 2 A 1 A 3 A 4 X W Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y4' 4 en la que (hetero)arilo significa -arilo o -heteroarilo. R 1 N R 2 A 1 A 3 R 5 A 3 R 5 R 1 N R 3 (hetero)arilo (Hetero-)aryl A 4 A 4 X X W R 2 W Y 2 Y 4 Y 2 Y 2' 4. Compuesto según la reivindicación 3, que tiene la fórmula general (2.1), (2.2), (2.3) o (2.4) (2) R 1 N R 3 R 1 N R 3 R 2 R 2 (1.4) (1.6) (2.1) (2.3) R 8 R 8 R 7 R 7 R 9 N X X R 10 W R 10 W Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' donde RA significa -H, -F, -Cl, -CN o -CH3. R 1 N R 1 N R 2 R 2 R A R A R 8 56 R 7 R 7 N R 9 R 9 N X X R 10 W W Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' 5. Compuesto según la reivindicación 4, que tiene la fórmula general (2.1.1) o (2.4.1) (2.1.1)   R 8 X NH Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' 6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque X significa -O- o -NR17-; R 1 N R 2 R A R 8 N X NH Y1 Y Y 1' 2 Y2' Y Y3' 3 Y Y 4 4' R 1 N R 1 N R 1 N R 2 R 2 R 2 R A R A R A (2.2) (2.4) (2.4.1) R0 en cada caso con independencia significa -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1- 8)-cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)-arilo, -alifático(C1-8)-heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-8)-arilo o -cicloalifático(C3-8)-heteroarilo;   R1 significa -CH3; R2 significa -H o -CH3; R8 significa -H o -F; R12, en cada caso independientemente, significa -H, -R0, -OR13, o -NR14R15; R13, en cada caso independientemente, significa -H o R0 ; R14 y R15 significan, con independencia entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, - CH2CH2NR16CH2CH2- o -(CH2)3-6-; R16 significa -H o -alifático(C1-6); R17 significa -H, -R0, -COR12 o -S(=O)2R12; y Y1, Y1, Y2, Y2, Y3, Y3, Y4 e Y4 se eligen en cada caso independientemente de entre el grupo formado por -H, - F, -Cl, -CN, -alifático(C1-8), -alifático(C1-8)-NH-alifático(C1-8), -alifático(C1-8)-N-(alifático(C1-8))2, -S-alifático(C1-8), - S-arilo, -arilo y -alifático(C1-8)-arilo; con la condición de al menos uno de los grupos Y1, Y1, Y2, Y2, Y3, Y3, Y4 e Y4 sea distinto de -H; y RA significa -H, -F, -Cl, -CN o -CH3. 7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo formado por: (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-hidroxipropano- 1,2,3-tricarboxilato; (±)-N,N,2-trimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-hidroxipropano- 1,2,3-tricarboxilato; (±)-2-metil-4-(dimetilamino)l-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,8-(5,6,8,9-tetrahidropirano[3,4-b]-7-aza-indol)]; 2hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato; (±)-2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; (±)-2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina, 2hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato; (±)-2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro-[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,3,5-tetrametil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,6-tetrametil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,5-tetrametil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(4-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,3-tetrametil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-3,4-difenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro-[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,3-trimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-2-(metiltio)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 57   N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,3,5-tetrametil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,6-tetrametil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,5-tetrametil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(4-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,2,3-tetrametil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-3,4-difenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3-((dimetilamino)metil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N,3-trimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-2-(metiltio)-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-bencil-6-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 6-fluor-2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro-[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4amina; 2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3,6-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3,6-trifluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2,6-trifluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6,6-trifluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2,6-trifluor-N-metil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-N-metil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6,6-trifluor-N-metil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3,6-trifluor-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 4-butil-3,3,6-trifluor-N,N-dimetil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2,6-trifluor-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 58   4-butil-2,2,6-trifluor-N,N-dimetil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6,6-trifluor-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 4-butil-2,6,6-trifluor-N,N-dimetil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3,6-difluor-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 4-butil-3,6-difluor-N,N-dimetil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-N,N-dimetil-4-(tiofen-2-il)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 4-butil-2,6-difluor-N,N-dimetil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3,3-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,2-difluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 3-fluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; (E)-1-(4-(dimetilamino)-3-fluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-2(9H)-il)- 3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2-fluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-2(9H)-il)- 3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,3-difluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2-difluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6-difluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-3,3,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,2,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(dimetilamino)-2,6,6-trifluor-4-(3-fluorofenil)-3,4-dihidroespiro-[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]- 2(9H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona; 2-metil-4-(dimetilamino)l-4-fenilespiro[ciclohexano-1,8-(5,6,7,8,9-pentahidro-pirido[3,4-b]-7-aza-indol)]; N,N,2-trimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; y 59   2-bencil-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 6-fluor-2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidroespiro[ciclohexano-1,1-pirano-[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-4,9-dihidro-3H-espiro-[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; N,N-dimetil-4-fenil-2-(feniltio)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(3-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)acetato de metilo; 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-alil-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2,6-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)metanol; 2,6-difluor-N,N-dimetil-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,1-pirido[3,4-b]indol]-4-amina; 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)etanol; 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)metil)isoindolina-1,3diona; amida del ácido N-((4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)metil)-3-fenilcinámico; 2-(2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)etoxi)acetato de tert-butilo; 2-(4-(dimetilamino)-4-fenil-4,9-dihidro-3H-espiro[ciclohexano-1,1-pirano[3,4-b]indol]-2-il)acetonitrilo o sus sales fisiológicamente compatibles. 8. Medicamento que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de estereoisómero individual o de mezcla de varios, de compuesto libre y/o de sus sales fisiológicamente compatibles y eventualmente aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o eventualmente otros principios activos. 9. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de estereoisómero individual o de mezcla de varios, de compuesto libre y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor. 10. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de estereoisómero individual o de mezcla de varios, de compuesto libre y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y de síndromes relativos al estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, dependencia y/o abuso de alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, dificultades auditivas, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la ingesta, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria o como relajante muscular, como anticonvulsivo o anestésico o bien para la coadministración para el tratamiento junto con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la dispersión de neurotransmisores y para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas asociadas, para el tratamiento de los síntomas de abstinencia y/o para reducir el potencial de adicción opioide.