Derivados de azaindol como moduladores de CFTR.

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que:

Ar1 es:**Fórmula**

en la que:

cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrógeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrógeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH. Ar1 está unido a N(RN) a través de G2 o G3;

Ar1 está opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y

RN es H, R2 o R3;

el anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el anillo A está sustituido opcionalmente con q apariciones de - Q-RQ;

el anillo B está opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalifático, arilo, heterocíclico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, está sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX;

Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1- C6) en donde hasta dos unidades de metileno de Q, W, o X están opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', - NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-,-NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-;

cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que está unido al carbono nº 3 es H.

R' es, de forma independiente, R2, R3 o R6;

R1 es oxo, ≥NN(R6)2, ≥NN(R7)2, ≥NN(R6R7), R6, o (alifático (C1-C4))n-Y;

en donde n es 0 o 1; y

Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en átomos adyacentes, juntos, forman**Fórmula**

Derivados de azaindol como moduladores de CFTR

La presente invenciïn se refiere a moduladores de los transportadores del casete de uniïn a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quïstica (“CFTR") , a composiciones de los mismos y a procedimientos con ellos. La presente invenciïn tambiïn se refiere a moduladores para usar en procedimientos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC.

Los transportadores de ABC son una familia de proteïnas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacolïgicos, fïrmacos potencialmente tïxicos, y xenobiïticos, asï como aniones. Los transportadores ABC son proteïnas de membrana homïlogas que se unen y usan adenosïn trifosfato (ATP) celular para sus actividades especïficas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteïnas de resistencia a mïltiples fïrmacos (como la glicoproteïna MDR1-P o la proteïna de resistencia a mïltiples fïrmacos MRP1) , defendiendo las cïlulas cancerosas malignas contra agentes quimioterapïuticos. Hasta la fecha se han identificado 48 transportadores de ABC y se agruparon en 7 familias basïndose en su identidad de secuencia y su funciïn.

Los transportadores de ABC regulan diversas funciones fisiolïgicas importantes en el organismo y proporcionan defensa contra compuestos ambiïntales daïinos. Por ello, representan potenciales objetivos farmacolïgicos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevenciïn del transporte de fïrmacos fuera de la cïlula diana y la intervenciïn en otras enfermedades en las que la modulaciïn de la actividad del transportador de ABC puede ser beneficiosa.

Un de la familia de los transportadores de ABC asociado habitualmente con la enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en diversos tipos celulares, incluyendo cïlulas de epitelios secretores y de absorciïn, en las que regula el flujo de aniones a travïs de la membrana, asï como la actividad de otros canales iïnicos y proteïnas. En las cïlulas epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el cuerpo, incluyendo los tejidos respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1.480 aminoïcidos que codifican una proteïna formada por una repeticiïn en tïndem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hïlices transmembrana y un dominio de uniïn a nucleïtidos. Los dos dominios transmembrana estïn unidos por un gran dominio regulador (R) polar con mïltiples sitios de fosforilaciïn que regula la actividad del canal y el trïnsito celular.

El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (vïase Gregor y , R. J. et al. (1990) Nature 347:382386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362) , (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que provocan fibrosis quïstica (“FQ”) , la enfermedad genïtica mortal mïs frecuente en seres humanos. La fibrosis quïstica afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en Estados Unidos. Dentro de la poblaciïn estadounidense general, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patolïgicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis quïstica, incluyendo la enfermedad pulmonar crïnica.

En los pacientes con fibrosis quïstica, las mutaciones en el CFTR expresado endïgenamente en los epitelios respiratorios conducen a una reducciïn de la secreciïn apical de aniones que causa un desequilibrio en el

transporte de iones y fluidos. La disminuciïn resultante en el transporte de aniones contribuye a un aumento de la acumulaciïn de moco en el pulmïn y a las infecciones microbianas acompaïantes que, en ultima instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Ademïs de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreïtica que, si se deja sin tratar, provoca la muerte. Ademïs, la mayorïa de los varones con fibrosis quïstica son estïriles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quïstica. Al contrario que los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la fibrosis quïstica, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una mayor resistencia al cïlera y a la deshidrataciïn como consecuencia de la diarrea, lo que quizïs explique la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la poblaciïn.

El anïlisis de secuencia del gen del CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de la enfermedad (Cutting, G. R. et al., (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado mïs de 1.000 mutaciones causantes de la enfermedad en el gen de la fibrosis quïstica (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutaciïn mïs prevalente es una deleciïn de la fenilalanina en la posiciïn 508 de la secuencia de aminoïcidos del CFTR y habitualmente se denomina ΔF508-CFTR. Esta mutaciïn se produce en aproximadamente el 70 de los casos de fibrosis quïstica y estï asociada con una enfermedad grave.

La deleciïn del residuo 508 en ΔF508-CFTR impide el plegamiento correcto de la proteïna naciente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteïna mutante para salir del retïculo endoplasmïtico (“RE”) y transitar hacia la 65 membrana plasmïtica. Como resultado, el nïmero de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las cïlulas que expresan el CFTR natural. Ademïs de la alteraciïn del trïnsito, la mutaciïn produce una abertura y un cierre defectuosos de los canales. En conjunto, el menor nïmero de canales en la membrana y la abertura y cierre defectuosos tienen como resultado una reducciïn del transporte de los aniones a travïs de los epitelios, que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 27092727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que los nïmeros reducidos del ΔF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR natural. (Dalemans et al. (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., ant.; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Ademïs de ΔF508-CFTR, otras mutaciones en el CFTR causantes de enfermedad que producen un trïnsito, una sïntesis y/o una abertura y un cierre defectuosos de los canales se podrïan regular por aumento o por disminuciïn para alterar la secreciïn de aniones y modificar la progresiïn de la enfermedad y/o su gravedad

Aunque el CFTR transporta diversas molïculas ademïs de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a travïs del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captaciïn de cloruro en la cïlula.

Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a travïs del epitelio mediante su expresiïn y localizaciïn selectivas dentro de la cïlula. La absorciïn de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de Clexpresados en la superficie basolateral de la cïlula. El transporte activo secundario del cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulaciïn del cloruro intracelular, que despuïs puede abandonar pasivamente la cïlula a travïs de los canales del Cl -, lo que da lugar a un transporte vectorial. La disposiciïn del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de ATPasa de Na+-K+ y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreciïn del cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta de forma activa por sï misma, su flujo a travïs de los epitelios depende de diminutos gradientes osmïticos transepiteliales generados por el flujo masivo del sodio y cloruro.

Ademïs de la fibrosis quïstica, la modulaciïn de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fïrmula I:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; en la que: Ar1 es:

en la que: cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrïgeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrïgeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH.

Ar1 estï unido a N (RN) a travïs de G2 o G3; Ar1 estï opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monocïclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en oxïgeno, azufre y nitrïgeno, en donde el anillo A estï sustituido opcionalmente con q apariciones de Q-RQ; el anillo B estï opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalifïtico, arilo, heterocïclico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, estï sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX; Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1

C6) en donde hasta dos unidades de metileno de Q, W, o X estïn opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, o -NR'SO2NR'-; cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que estï unido al carbono nï 3 es H.

R’ es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN (R7) 2, =NN (R6R7) , R6, o (alifïtico (C1-C4) ) n-Y; en donden es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S (O) R6, SO2R6, NH2, NHR6, N (R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en ïtomos adyacentes, juntos, forman

en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C (CH3) 2, C (O) ,

C (fenilo) 2, B (OH) y CH (OEt) ; R2 es alifïtico, en donde cada R2 estï opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de

forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5; R3 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, en donde R3 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC (O) R6, OC (O) R5, OC (O) OR6, OC (O) OR5, OC (O) N (R6) 2, OC (O) N (R5) 2, OC (O) N (R6R5) , SR6,

SR5, S (O) R6, S (O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N (R6) 2, SO2N (R5) 2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C (O) R5, C (O) OR5, C (O) R6, C (O) OR6, C (O) N (R6) 2, C (O) N (R5) 2, C (O) N (R5R6) , C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C (NOR6) R6, C (NOR6) R5, C (NOR5) R6, C (NOR5) R5, N (R6) 2, N (R5) 2, N (R5R6) , NR5C (O) R5, NR6C (O) R6, NR6C (O) R5, NR5C (O) R6, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6SO2R6, NR6SO2R5,

NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6) 2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5) 2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N (R5) 2, N (OR6) R6, N (OR6) R5, N (OR5) R5 o N (OR5) R6; R5 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, en el que R5 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 R1; R6 es H o alifïtico, en el que R6 estï opcionalmente sustituido con R7;

R7 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, y cada R7 estï opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada o, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi y (CH2) n-Z; Z se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifïtico, S (O) -alifïtico, SO2-alifïtico NH2, NH-alifïtico, N (alifïtico) 2, N (alifïtico) R8, NHR8, COOH, C (O) O (-alifïtico) y O-alifïtico; R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6 ; w es de 0 a 5; y cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que W es un enlace; o en el que RW es un grupo alifïtico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5;

o en el que -WRW es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o en el que x es 1-5; o en el que X es, de forma independiente, un enlace; o en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6) en la que uno o dos unidades de metileno no adyacentes estïn opcional e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2, COO o CO

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que RX es R1, R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes tomados juntos para formar 40

en la que J es -CH2-o -CF2-; o en donde el anillo A es un anillo cicloalifïtico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula II:

en la que: Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; m es de 0 a 4; Ar1 es:

en la que Ar1 estï unido a N (RN) a travïs de G2 o G3; y

Ar1 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma 10 independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que Ar1 estï unido a travïs del ïtomo G2; o en el que Ar1

estï unido a travïs del ïtomo G3. 15

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula IIIA o la fïrmula IIIB:

en las que Rx, X, x, m, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; y cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3 y R4.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 7, en la que G3 en la fïrmula IIIA es un C; o en el que G2 en la fïrmula IIIB es un C. 25

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que Rw es R6 o (alifïtico (C1-C4) ) n-Y; n es 0 o 1; e Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S (O) R6, SO2R6, NH2, NHR6, N (R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o en el que el anillo B estï condensado a un anillo heterocïclico de 5-6 miembros que tiene hasta 3 heteroïtomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en O, N y S.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula IVA, la fïrmula IVB

o la fïrmula IVC:

o 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 10, en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es R7 o R3; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es un grupo alifïtico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4, y R5; o en el que el RW que estï unido al

carbono nï 2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo; o en el que RW que estï unido al carbono nï 2 es terc-butilo; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 3 es H.

12. Un compuesto que tiene la fïrmula VA, la fïrmula VB o la fïrmula VC: 10

o en las que Rx, X, x, W y RW son como se ha definido en la reivindicaciïn 1.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 12, en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido o en el que W es un alquilideno C1-C6 sustituido con un grupo hidroxi; o en el que -WRW es -C2H4OH o -CH2CH (OH) CH2OH.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto se selecciona de los compuestos siguientes: ! 25

1 2 3

4 5 6

7 8

12

13 14

15. Una composiciïn farmacïutica que comprende (i un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1; y

(ii) un vehïculo farmacïuticamente aceptable, que preferentemente ademïs comprende un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente mucolïtico, broncodilatador, un antibiïtico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un corrector del CFTR y un agente nutricional.

16. Un procedimiento de modulaciïn in vitro de los transportadores de ABC, en particular CFTR, en una membrana de una cïlula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha cïlula con un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1.

17. El uso de un compuesto que tiene la fïrmula I:

Ar1 es:

en la que cada uno de G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en CH y nitrïgeno, en la que uno de G1, G2, G3 y G4 es nitrïgeno y el resto de G1, G2, G3 y G4 es, cada uno, CH.

Ar1 estï unido a N (RN) a travïs de G2 o G3; Ar1 estï opcionalmente sustituido con w apariciones de -WRW; y RN es H, R2 o R3; el anillo A es un anillo monocïclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en oxïgeno, azufre y nitrïgeno, en el que el anillo A estï sustituido opcionalmente con q apariciones de Q-RQ; el anillo B opcionalmente condensado con un anillo de 5-7 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalifïtico, arilo, heterocïclico y heteroarilo, en donde el anillo B, junto con dicho anillo condensado opcionalmente, estï sustituido opcionalmente con x apariciones de -XRX; Q, W, o X es, de forma independiente, un enlace o es, de forma independiente, una cadena de alquilideno (C1

C6) en donde dos unidades de metileno de Q, W, o X estïn opcional e independientemente sustituidos con -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; cada RQ, RW y RX es, de forma independiente, R1, R2, R3, R4 o R5; en donde RW que estï unido al carbono nï 3 es H.

R’ es, de forma independiente, R2, R3 o R6; R1 es oxo, =NN (R6) 2, =NN (R7) 2, =NN (R6R7) , R6 o (alifïtico (C1-C4) ) n-Y; en donden es 0 o 1; y Y es halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S (O) R6, SO2R6, NH2, NHR6, N (R6) 2, NR6R8, COOH, COOR6 u OR6; o dos R1 en ïtomos adyacentes, tomados juntos, forman en la que J se selecciona del grupo que consiste en CH2, CF2, C (CH3) 2, C (O) ,

C (fenilo) 2, B (OH) y CH (OEt) ;

R2 es alifïtico, en donde cada R2 estï opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R4 y R5; R3 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, en donde R3 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R4 y R5; R4 es OR5, OR6, OC (O) R6, OC (O) R5, OC (O) OR6, OC (O) OR5, OC (O) N (R6) 2, OC (O) N (R5) 2, OC (O) N (R6R5) , SR6, SR5, S (O) R6, S (O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N (R6) 2, SO2N (R5) 2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C (O) R5, C (O) OR5, C (O) R6, C (O) OR6, C (O) N (R6) 2, C (O) N (R5) 2, C (O) N (R5R6) , C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR5) R6, C (O) N (OR6) R5, C (O) N (OR5) R5, C (NOR6) R6, C (NOR6) R5, C (NOR5) R6, C (NOR5) R5, N (R6) 2, N (R5) 2, N (R5R6) , NR5C (O) R5,

NR6C (O) R6, NR6C (O) R5, NR5C (O) R6, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C (O) OR5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O) N (R5) 2, NR5C (O) N (R6) 2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O) N (R5) 2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6) 2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5) 2, NRSSO2NR5R6, NR5SO2N (R45) 2, N (OR6) R6, N (OR6) R5, N (OR5) R5 o N (OR5) R6; R5 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, en el que R5 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 R1; R6 es H o alifïtico, en el que R6 estï opcionalmente sustituido con R7; R7 es un anillo cicloalifïtico, arilo, heterocïclico o heteroarilo, y cada R7 estï opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi y

(CH2) n-Z; Z se selecciona del grupo que consiste en halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifïtico, S (O) -alifïtico, SO2-alifïtico, NH2, NH-alifïtico, N (alifïtico) 2, N (alifïtico) R8, NHR8, COOH, C (O) O (-alifïtico) y O-alifïtico; R8 es acetilo, arilsulfonilo o alquilsulfonilo C1-C6; w es de 0 a 5; y

cada uno de x y q es, de forma independiente, 0-5. en la fabricaciïn de un medicamento para tratar una afecciïn, una enfermedad o un trastorno en un paciente implicado por la actividad transportadora de ABC.

18. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en la que Ar1 es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado del

19. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que W es un enlace; o en el que RW es un grupo alifïtico C1-C6 opcionalmente sustituido con cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5; o en el que

WRW es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o en el que x es 1-5; o en el que X es, de forma independiente, un enlace; o en el que X es una cadena alquilideno (C1-C6) en la que uno o dos unidades de metileno no adyacentes estïn opcional e independientemente sustituidas con O, NR', S, SO2, COO o CO

20. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que RX es R1, R2 o R3, o dos RX son dos R1 adyacentes tomados juntos para formar

en la que J es -CH2-o -CF2-; o en el que el anillo A es un anillo cicloalifïtico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

21. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula II:

en la que:

Rx, X, x, RN, G1, G2, G3 y G4 son como se ha definido anteriormente; 10 m es de 0 a 4; Ar1 es:

en la que Ar1 estï unido a N (RN) a travïs de G2 o G3; y Ar1 estï opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes RW, en los que cada RW se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en R1, R2, R3, R4 y R5. 20 22. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula IIIA o la fïrmula IIIB:

23. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 22, en donde G3 en la fïrmula IIIA es un carbono; o en el que G2 en la 25 fïrmula IIIB es un carbono.

24. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que el anillo B estï condensado a un anillo heterocïclico o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene hasta 3 heteroïtomos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en B, O, N y S.

25. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula IVA, la fïrmula IVB o la fïrmula IVC:

o 26. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 25, en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es un grupo alifïtico C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R1, R4 y R5;

o en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1-metilciclopropilo o terc-butilo; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 2 es terc-butilo; o en el que el RW que estï unido al carbono nï 3 es H.

27. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que dicho compuesto tiene la fïrmula VA, la fïrmula VB o la fïrmula VC:

o 28. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 27, en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido o en el que W es un alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.

29. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 26, en el que -WRW es-C2H4OH o -CH2CH (OH) CH2OH.

30. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que el compuesto se selecciona de la Tabla 1 anterior.

31. El uso de acuerdo con la reivindicaciïn 17, en el que dicho transportador es CFTR o en el que dicha afecciïn, enfermedad o trastorno se seleccionan de fibrosis quïstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulaciïn-fibrinolisis tales como la deficiencia de proteïna C, angioedema hereditario de tipo 1, 30 deficiencias en el procesamiento de lïpidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal tales como enfermedad de cïlulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatïa/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congïnito, osteogïnesis imperfecta, 35 hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insïpida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogïnica, sïndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrïfica, parïlisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurolïgicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pïlido-luisiana y distrofia miotïnica,

asï como encefalopatïas espongiformes tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabr y , enfermedad de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjïgren.