Derivados de ciclohexano espirocíclicos para el tratamiento de la dependencia a una sustancia.

Derivado de ciclohexano espirocíclico seleccionado de entre el grupo consistente en 1,

1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-cinamoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (3, 3-dimetilbutanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (ciclopentilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (3, 3-dimetilbutanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (pentanoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2-furilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (2-furilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-fluorobenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2-metoxibenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (3-metilbutanoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (ciclohexilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-benzoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (ciclohexilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (fenilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-metoxibenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (4-trifluorometilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (tien-2-ilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (fenilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-butanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-bencilpentametilen) -2- (4-trifluorometilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-bencilpentametilen) -2- (3-fluor-5-trifluorometil-benzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9 diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2, 3-difluorobenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-metilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; en forma de diastereoisómeros puros, de racemato, de enantiómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003176.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: KOGEL, BABETTE-YVONNE, FRIDERICHS, ELMAR, LINZ,KLAUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61K31/438 A61K 31/00 […] › estando el ciclo condensado en espiro con sistemas carbocíclicos o heterocíclicos.
  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P25/36 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los opiáceos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclohexano espirocíclicos para el tratamiento de la dependencia a una sustancia

La dependencia a los opiáceos representa un gran problema médico y social que requiere una intensa asistencia médica. Como terapia estándar se lleva a cabo la sustitución por un opioide ! especialmente adecuado. Algunas sustancias ya conocidas clínicamente para la terapia de sustitución en la dependencia a los opiáceos son:

Metadona (racemato, con menos frecuencia levometadona) , LAAM (a-acetilmetadol) , Buprenorfina.

Las tres sustancias se utilizan con los mismos objetivos: Satisfacer la “necesidad” de los opiáceos, pero sin “subida” y con una euforia claramente reducida, Prevenir los síntomas de abstinencia físicos, Reinsertar socialmente al paciente (vida ordenada, capacidad de trabajo, alejamiento del ambiente del

consumo de drogas) , Reducir a largo plazo la dosis de opiáceos hasta una total abstinencia.

Para lograr estos efectos, los medicamentos sustitutivos deben presentar las siguientes propiedades: Disponibilidad de administración oral (y en caso dado también cutánea) . Efectos de larga duración (1 - 3 días, o incluso más en caso dado) . Un efecto de alta intensidad (potencia) . Bajo nivel de euforia. Poca “subida”. Menores síntomas de abstinencia. Alta tolerabilidad a largo plazo (poco estreñimiento, tolerancia cardiovascular) .

Los medicamentos estándar utilizados hasta la fecha sólo presentan estas propiedades de forma parcial, de modo que se producen deficiencias en su uso terapéutico.

Los medicamentos estándar actuales presentan los siguientes problemas esenciales. La metadona tiene un alto potencial de abuso. Debido a la corta duración del efecto, se requiere una administración diaria. Además produce estreñimiento como efecto secundario.

El LAAM tiene la desventaja de su alta cardiotoxicidad y puede provocar arritmias Torsade de Pointes. La buprenorfina tiene una alta toxicidad en combinación con benzodiacepinas. En los documentos WO 0443967 y PCT/EP2004/014539 se describen compuestos particularmente adecuados para el

tratamiento del dolor, pero también, entre otras cosas, para el tratamiento de los síndromes de abstinencia y para reducir el potencial de adicción a opioides. Se ha demostrado que algunos compuestos seleccionados de esta solicitud de patente son especialmente adecuados como medicamentos sustitutivos.

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que puedan ser utilizados como medicamentos

sustitutivos en casos de dependencia a los opiáceos y que presenten ventajas frente a las terapias estándar. Así, el objeto de la invención son compuestos seleccionados de entre el grupo de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I

donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o CH3 o forman un anillo junto con (CH2) 4 o (CH2) 5; no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo; R3 representa fenilo, bencilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, OH, CN u OCH3 o no sustituido; W representa NR4, O o S; donde R4 representa H; alquilo (C1-5) , fenilo; fenilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , COR12; SO2R12

,

siendo R12 igual a H; alquilo (C1-7) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple con OH, F o COO-alquilo (C1-4) o no sustituido; cicloalquilo (C4-6) ; arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) ramificado o no ramificado; o fenilo o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo (C1-4) ramificado o no ramificado; o cicloalquilo (C5-6) unido a través de un alquilo (C1-3) saturado o insaturado; OR13; NR14R15;

R5 representa H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido de forma simple o múltiple con OH, F, CF3 o CN o no sustituido;

R6 representa H;

o R5 y R6 juntos significan (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo estar sustituidos también algunos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OH, OCH3, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con bencilo, CH3, Cl, F, OCH3 u OH o no sustituido;

siendo R13 igual a H o alquilo (C1-5) ; con R14 y R15, independientemente entre sí, representando H o alquilo (C1-5) ;

representa O, S, SO, SO2 o NR17; siendo R17 H, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, COR12 o SO2R12;

en forma de diastereoisómeros puros, racematos, enantiómeros puros o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

como bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos;

siendo la relación entre la afinidad por el receptor ORL1 y la afinidad por el receptor opioide ! igual a 1, 7 o superior,

para producir un medicamento para el tratamiento de la dependencia a una sustancia.

Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales

fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o un catión fisiológicamente compatible.

En el sentido de esta invención, por el concepto “sal formada con un ácido fisiológicamente compatible” se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1, 1-dioxo-1, 2-dihidro1A6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico) , ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.

En el sentido de esta invención, las expresiones “alquilo (C1-3) ”, “alquilo (C1-5) ”, “alquilo (C1-7) ” y “alquilo (C1-4) ” comprenden grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados de cadena lineal o ramificada, de 1, 2 o 3 átomos de C; 1, 2, 3, 4

o 5 átomos de C; 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o 1, 2, 3 o 4 átomos de C, respectivamente. Los compuestos insaturados presentan al menos un enlace doble C-C o al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-CºCH, -CºC-CH3) , 1, 1-dimetiletilo, 1, 1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y pentinilo.

Para los fines de esta invención, el término “cicloalquilo (C5-6) ” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 5 o 6 átomos de carbono, pudiendo tratarse de hidrocarburos saturados o insaturados (pero no aromáticos) . Ventajosamente, el cicloalquilo (C5-6) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopentilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

REIVINDICACIoNES

1º Derivado de ciclohexano espirocíclico seleccionado de entre el grupo consistente en 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-cinamoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (3, 3-dimetilbutanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (ciclopentilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (3, 3-dimetilbutanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (pentanoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2-furilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (2-furilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-fluorobenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2-metoxibenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (3-metilbutanoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (ciclohexilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-benzoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (ciclohexilcarbonil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (fenilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-metoxibenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -2- (4-trifluorometilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (tien-2-ilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (fenilacetil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2-butanoil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-bencilpentametilen) -2- (4-trifluorometilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3-bencilpentametilen) -2- (3-fluor-5-trifluorometil-benzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9

diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (2, 3-difluorobenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; 1, 1- (3-dimetilamino-3- (3-fluorofenil) pentametilen) -2- (4-metilbenzoil) -1, 3, 4, 9-tetrahidro-2, 9-diazafluoreno; en forma de diastereoisómeros puros, de racemato, de enantiómeros puros, o en forma de mezcla de

estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos.

2º Derivado de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de la dependencia a sustancias.

3º Derivado de ciclohexano espirocíclico para su utilización según la reivindicación 2, consistiendo la dependencia a sustancias en dependencia a opiáceos.

4º Derivado de ciclohexano espirocíclico para su utilización según la reivindicación 2 o 3, consistiendo la dependencia a sustancias en dependencia a heroína, morfina o metadona.


 

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