Derivados bicíclicos de guanidina y usos terapéuticos de los mismos.

Compuestos seleccionados del grupo **Fórmula**

y también las formas tautoméricas,

enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2002/002094.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: MOINET, GERARD, CRAVO, DANIEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/155 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/4045 A61K 31/00 […] › Indol-alquilaminas; Sus amidas, p. ej. serotonina, melatonina.
  • A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07C279/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 279/00 Derivados de guanidina, es decir, compuestos que contienen el grupo en que los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos guanidina unidos a átomos de carbono acíclicos de una estructura carbonada.
  • C07C279/06 C07C 279/00 […] › que está sustituida por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
  • C07C279/08 C07C 279/00 […] › que está sustituida por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
  • C07C279/16 C07C 279/00 […] › que tienen átomos de nitrógeno de grupos guanidina unidos a átomos de carbono de ciclos que no son ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07D209/14 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno, que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D235/10 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de halógenos o radicales nitro.
  • C07D235/14 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno (por radicales nitro C07D 235/10).
  • C07D277/64 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › con solamente radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos en posición 2.
  • C07D307/81 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D333/58 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno.

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Fragmento de la descripción:

Derivados bicíclicos de guanidina y usos terapéuticos de los mismos.

La presente invención hace referencia a derivados bicíclicos de guanidina que son de utilidad en el tratamiento de patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.

Se han descrito derivados bicíclicos de guanidina con propiedades antihipertensivas o antimicrobiana en los documentos US 3 855 242, US 4 26 628 y en Yaoxue Xuebao, 1982, 17(3), 229-232.

La presente invención está dirigida a proporcionar nuevos compuestos bicíclicos de guanidina con propiedades novedosas.

La presente invención, por lo tanto, hace referencia a compuestos únicos, de acuerdo con la reivindicación 1, englobados por la fórmula general (I):

en la que:

A representa un anillo de benceno o piridina que se sustituye de manera opcional por uno o más de los siguientes grupos:

- alquilo(Ci-C2o) ramificado o no ramificado

- OR2, donde R2 representa:

-H,

- alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado,

- cicloalquilo(C3-Cs), o

- bencilo,

- NR3R4, donde R3 y R4 representan, independientemente uno del otro:

- H,

- alqu¡lo(Ci-C2o) ramificado o no ramificado,

- bencilo,

- acetilo,

- cicloalqu¡lo(C3-C8),

- o, de manera alternativa, R3 y R4 juntos forman un anillo de 3- a 8- miembros que incluye un átomo de nitrógeno,

- SR5, donde R5 representa:

-H,

- alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado,

(D

R1 NH2

- c¡cloalquilo(C3-C8), o

- bencilo,

- halógeno

- daño

- nitro

- CO2R6, donde R6 representa:

- H o

- alqu¡lo(Ci-C5) ramificado o no ramificado, o

- trifluorometilo,

X representa un radical -CH=, -CH2-, -N- o -NH-,

Y representa un radical CH2, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo -NR7, donde R7 representa:

- H,

- alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado,

- bencilo,

- cicloalquilo(C3-C8), o

- un grupo CH2CO2H,

R1 representa uno de los siguientes grupos

- H,

- alqu¡lo(Ci-C5) ramificado o no ramificado, o

- bencilo

con la excepción de los compuestos de la fórmula (I) en los que:

a - A representa un anillo de benceno, X representa -CH= o -CH2-, Y representa un átomo de oxígeno y R1 es un átomo de hidrógeno;

b - A representa un anillo de benceno sustituido en la posición 5 del anillo doble con un átomo de halógeno, X representa -CH=, Y representa un átomo de azufre y R1 es un átomo de hidrógeno,

c - A representa un anillo de benceno no sustituido, X representa -CH2-, R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado e Y representa NR7, donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado o un radical bencilo,

d - A representa un anillo de benceno no sustituido, X representa -CH=, R1 es un átomo de hidrógeno e Y representa NR7, donde R7 representa un radical etilo, y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.

Entre los radicales alquilo C1-C2 ramificados o no ramificados que pueden ser mencionados especialmente se encuentran los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, pentadecilo y hexadecilo.

Un grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que los radicales alquilo son radicales alquilo C1-C5.

Entre los radicales clcloalquilo C3-C8 que pueden ser mencionados especialmente se encuentran radicales ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexiloy cicloheptilo.

Anillos de 3- a 8- miembros que incluyen un átomo de nitrógeno que pueden ser mencionados especialmente son anillos de aziridina, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, indolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y piperidilo.

Otro grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que A representa un anillo de benceno sustituido de manera opcional. Un sub-grupo en particular es aquel en el que X representa un radical -CH= o un radical -CH2-. Otro sub-grupo en particular es aquel en el que X representa un radical -N= o un radical -NH-.

Otro grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Y representa un radical -CH2-, un átomo de azufre o un grupo -NR7, donde X representa preferiblemente -CH= o -CH2.

Un sub-grupo tiene como objetivo estos compuestos de la fórmula (I) en los que A representa un anillo de benceno sustituido, más preferiblemente un anillo de benceno monosustituido en una posición distinta de la posición 5 del anillo doble, o un anillo de benceno sustituido por al menos dos grupos.

Un sub-grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Y es un átomo de azufre y A representa un anillo de benceno monosustituido en una posición distinta de la posición 5 del anillo doble, o un anillo de benceno sustituido por al menos dos grupos.

Otro sub-grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Y es un grupo -NR7 y A representa un anillo de benceno sustituido.

Otro grupo en particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Y representa un radical -CH2-, un átomo de azufre o un grupo -NR7, donde A representa preferiblemente un anillo de benceno sustituido, más preferiblemente un anillo de benceno monosustituido en una posición distinta de la posición 5 del anillo doble, o un anillo de benceno sustituido por al menos dos grupos.

La Invención además hace referencia a las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas de los compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo a la reivindicación 1.

Los compuestos de la fórmula general (I) contienen átomos de nitrógeno básico que pueden ser monosalificados o disalificados con ácidos orgánicos o minerales.

Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a la reivindicación 1, pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula general (II):

en la que A, X, Y y R1 tienen las definiciones que se han especificado anteriormente,

y de acuerdo a los métodos para obtener una guanidina que se encuentran descritos en la literatura.

A modo de ejemplo, estos métodos se encuentran descritos en especial en las siguientes publicaciones: Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7677-768 ; Tetrahedron Letters, 1993, 34(21), 3389-3392 ; Tetrahedron Letters, 1996, 37(14), 2483-2486 ; WO 98/52917 ; Journal of Medicinal Chemistry, 199, 33(1), 434-444 ; Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 384-385 ; WO 94/29269 ; Tetrahedron Letters, 1994, 35(7), 977-98 ; Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2497-252; Synthesis, 1986, 777-779; Synthetic Communications, 1987, 17(15), 1861-1864.

Los compuestos de la fórmula (II) se preparan mediante reacciones simples y estándar fácilmente disponibles para aquellas personas expertas en el arte. A modo de ejemplo, las siguientes referencias ¡lustran estas síntesis: Oppi Briefs, 1996, 28(6), 72-74; Heterocycles, 1988, 27(6), 1421-1429; Pharmazie, 1999, 54(9), 651-654; WO 95/9159; WO 91/923; WO 97/42183; Synthetic Communications, 1993, 23(6), 743-748; Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 664-665; DE 2 739 723; Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37(23), 3956-3968; WO

93/1725; WO 96/73; Heterocycles, 1995, 41(3), 477-486; Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 1164-1167; Monatshefte für Chemie, 1957, 187-194; Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 32, 1988-1996.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, y más generalmente los compuestos de la fórmula (I)

en la que:

A representa un anillo de benceno o piridina sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes grupos:

- alquilo(Ci-C2o),

- OR2, donde R2 representa:

- H,

- alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado,

- cicloalquilo(C3-C8), o

- bencilo,

- NR3R4, donde R3 y R4 representan, independientemente uno del otro:

- H,

- alqu¡lo(Ci-C2o) ramificado o no ramificado,

- bencilo,

- acetilo,

- cicloalquilo(C3-C8),

- o de manera alternativa R3 y R4 juntos forman un anillo de 3- a 8- miembros que incluyen un átomo de nitrógeno,

- SR5, donde R5 representa:

- H,

- alqu¡lo(Ci-C5) ramificado o no ramificado,

- cicloalquilo(C3-C8), o

- bencilo,

- halógeno

- daño

- nitro

- CO2R6, donde R6 representa:

R1 NH2

- H o

- alquilo(Ci-C5) ramificado o no ramificado, o

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos seleccionados del grupo

Compuesto

Estructura

(Ya

NH

H.C NH,

ah

(Xa

NH

-i

NH,

NH

NH,

,NH

-c

NH,

as^

N

H

NH

-K

NH,

H

a>^

"VT

H,C NH,

.NH

-K

NH,

H

NH

NH,

(continuación)

y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto según la reivindicación 1.

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1

y también las formas tautoméricas, enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas del mismo, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

para la producción de un medicamento para el tratamiento de una patología asociada con el síndrome de resistencia a la insulina.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que la patología es diabetes.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que la patología es dislipidemia.

6. Uso según la reivindicación 3, en que la patología es obesidad.

7. Uso según la reivindicación 3, en que la patología se selecciona de aterosclerosis, retinopatías y neuropatías.


 

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