DERIVADOS DE BENZOXAZOLONA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y SU USO.

Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (Ver fórmula) en la que:

R 1 se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; R 2 se elige entre hidrógeno o un alquilo C 1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; R 3 se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R 3a se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R 4 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 5 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 6 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C 1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 7 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; con la condición de que si R 1 , R 2 , R 4 , R 5 y R 7 son hidrógeno, entonces R 6 no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R 1 , R 2 , R 4 , R 6 y R 7 son hidrógeno, entonces R 5 no es bromo o cloro; y si R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 7 son hidrógeno, R 6 es bromo y R 5 es cloro, entonces R 3a no es metilo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05005596EP.

Solicitante: UCB PHARMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: ALLEE DE LA RECHERCHE 60,1070 BRUSSELS.

Inventor/es: KENDA,BENOIT, STARCK,JEAN-PHILIPPE.

Fecha de Publicación: 9 de Febrero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D263/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.

Clasificación PCT:

A61K31/423 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
C07D263/58 C07D 263/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.

Clasificación antigua:

A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
C07D263/58 C07D 263/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.

Fragmento de la descripción:

Derivados de benzoxazolona, procedimientos para su preparación y su uso.

La presente invención se refiere a derivados de la benzoxazolona, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos.

Los trastornos de movimiento y otros trastornos debidos a la disfunción de los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas tienen una gran importancia socioeconómica. Dichos trastornos pueden ocurrir como consecuencia de enfermedades heredadas o adquiridas, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. La gama de trastornos es muy diversa, variando de los asociados con la pobreza de movimientos (aquinesia, hipoquinesia, bradiquinesia, por ejemplo en sintomatología parkinsoniana), hipertonia (por ejemplo enfermedad de Parkinson, espasticidad) a los trastornos de movimiento involuntario (hiperquinesias o disquinesia, por ejemplo enfermedad de Huntington, disquinesia inducida por la L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA o levodopa), disquinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Wilson, atrofia palidal progresiva, las distonías, enfermedades de neurotransmisores metabólicos, tics, temblor, síndrome de Tourette, corea de Sydenham, síndrome de piernas inquietas (RLS), corea y coreoatetosis, disquinesias paroxísticas, trastornos mioclónicos y síndrome de Rett).

La enfermedad de Parkinson y las afecciones relacionadas están entre las enfermedades asociadas con la pobreza de movimientos más comunes. Los síntomas parkinsonianos se caracterizan por lentitud de movimiento (bradiquinesia), rigidez y/o temblor. Los síntomas parkinsonianos se observan en varias afecciones, más generalmente en el parkinsonismo idiopático (es decir enfermedad de Parkinson) pero también después de tratamientos de la esquizofrenia (es decir, parkinsonismo inducido por neurolépticos), exposición a toxinas/fármacos y traumatismo craneal.

Se aprecia ampliamente que la patología primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de las proyecciones dopaminérgicas de la sustancia nigra al cuerpo estriado. Esto ha llevado al uso extendido de los agentes de reemplazo de la dopamina (por ejemplo, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de la dopamina) como tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson.

La terapia con L-DOPA ofrece actualmente el mejor tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson y otros varios trastornos del movimiento y la mayoría de los pacientes la necesitarán durante el transcurso de su enfermedad. Sin embargo, los pacientes desarrollarán complicaciones motoras asociadas con la L-DOPA. Los problemas pueden incluir fluctuaciones motoras (por ejemplo, respuesta "on" retrasada y fallo de dosis, desaparición prematura del efecto de una dosis, respuesta "on-off" impredecible y episodios de bloqueo) y la aparición de una gama de efectos colaterales que se manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como disquinesia (por ejemplo disquinesia de pico de dosis, distonía "off" y disquinesia difásica). Las disquinesias tienen generalmente naturaleza distónica o coreiforme.

El fenómeno de "desaparición prematura del efecto de una dosis" generalmente se produce pronto en el transcurso de la enfermedad. Este es el más común y generalmente el primer tipo de fluctuación motora que se desarrolla. Como su nombre implica, el paciente desarrolla una pérdida de respuesta a una dosis de medicación antes de de tomar la siguiente dosis. Esto se produce más a menudo con la levodopa que con los agonistas de la dopamina porque los agonistas tienen una semivida significativamente mayor. A lo largo del tiempo, la fluctuación de movilidad a inmovilidad se produce más frecuentemente, haciéndose más repentina y discapacitante. La respuesta al tratamiento se puede hacer impredecible, teniendo muchas dosis de levodopa un efecto retrasado o incluso no produciendo ningún efecto en absoluto.

Aunque se han hecho muchos intentos de desarrollar agentes que eviten el desarrollo y/o la expresión de las disquinesias, solo unos pocos han encontrado una herramienta terapéutica capaz de controlar las fluctuaciones motoras. Hasta ahora, solo se han desarrollado dos tipos de compuestos de fármacos, la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y los inhibidores de la monoamina oxidasa de tipo B (MAO_B), para alargar el efecto terapéutico beneficioso de la L-DOPA, pero algunos de estos compuestos presentan efectos adversos.

Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas terapias adicionales a la L-DOPA que puedan aumentar su eficacia y/o reducir sus efectos adversos.

El documento Acta Poloniae Pharm. 1989, 46 (2), 114-118 describe la 2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida, la 5-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y la 6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida como intermedios de síntesis en la síntesis de derivados del N-cabamoilmetilo.

El documento J. Prakt. Chem. 1966, 33 (3-4) describe la 2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida como intermedio de síntesis de los ácidos (benzoxazolon-3-il)-carboxílicos.

El documento Godsihnik na Sofiiskiya Universitet Sv. Kliment Okhridski, Khimicheski Fakultet (1979), Volumen 1975-1976, 70, Pt. 2, 35-9, describe la N-metil-2-oxo-benzoxazolacetamida.

El documento Khimiya Geterostsiklicheskikh Soedinenii (1985), (9), 1185-8, describe: la 6-bromo-5-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la 6-bromo-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la 6-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la 5-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y la N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.

El documento Uzbekskii Khimicheskii Zhurnal (1988), (1), 70, describe: la N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y la N-(1,1-dimetiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.

El documento Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1987), 32 (3), 342-4, describe: la 6-bromo-N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la 6-cloro-N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la 6-bromo-N,N-dibutil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; la N,N-dibutil-6-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y la N,N-dibutil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.

La base de datos del Crossfire Beilstein Institute for Organic Chemistry, XP002300055 (BRN: 448565) describe la 6-bromo-5-cloro-3-(metilcarbamoilmetil)-2-benzoxazolona.

Los siguientes compuestos se describen en la bibliografía química: 5-bromo-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-bromo-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 2-oxo-N-propil-3(2H)-benzoxazolacetamida; N,N-bis(2-metilpropil)-6-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-2-oxo-N-propil-3(2H)-benzoxazolacetamida; N-(1-metiletil)-2- oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1-metiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1,1-dimetiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1,1-dimetiletil)acetamida; 2- oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1-metilpropil)acetamida; 6-cloro-N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.

Por la solicitud de patente internacional WO 00/29397 se sabe que los derivados de la piperazina y de la piperidina tienen actividades antiansiedad y antidepresión.

Por la solicitud de patente internacional WO 94/29272 se sabe que los derivados 1-sustituidos de la isatina y del oxindol son valiosos para el tratamiento de las disfunciones cognitivas.

Por la solicitud de patente internacional WO 03/076420 se sabe que los derivados de amida cíclica son valiosos en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

Por la solicitud de patente europea EP 0673933 se sabe que los derivados de amino-alquil-benzoxazolinonas y de la benzotiazolinona presentan actividad antiansiedad y actividad psicotrópica.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que algunos derivados de la benzoxazolona presentan propiedades terapéuticas que los hacen útiles en varias indicaciones farmacéuticas y particularmente para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de los trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.

En un aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

en la que:

R¹ se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi;

R² se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi;

R³ se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

R^3a se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

R⁴ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C_1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo;

R⁵ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C_1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo;

R⁶ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C_1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo;

R⁷ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C_1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo;

con la condición de que si R¹, R², R⁴, R⁵ y R⁷ son hidrógeno, entonces R⁶ no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R¹, R², R⁴, R⁶ y R⁷ son hidrógeno, entonces R⁵ no es bromo o cloro; y si R¹, R², R³, R⁴ y R⁷ son hidrógeno, R⁶ es bromo y R⁵ es cloro, entonces R^3a no es metilo.

2. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

R¹ es hidrógeno;

R² es hidrógeno;

R³ se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

R^3a se elige entre hidrógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

R⁴ se elige entre hidrógeno o halógeno;

R⁵ se elige entre hidrógeno o halógeno;

R⁶ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

R⁷ se elige entre hidrógeno, halógeno o un alquilo C_1-4 no sustituido;

con la condición de que si R⁴, R⁵ y R⁷ son hidrógeno, entonces R⁶ no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R⁴, R⁶ y R⁷ son hidrógeno, entonces R⁵ no es bromo o cloro; y si R³, R⁴ y R⁷ son hidrógeno, R⁶ es bromo y R⁵ es cloro, entonces R^3a no es metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R¹ es hidrógeno;

R² es hidrógeno;

R³ se elige entre hidrógeno o metilo;

R^3a se elige entre hidrógeno o metilo;

R⁴ es hidrógeno o cloro;

R⁵ es hidrógeno o flúor;

R⁶ se elige entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metoxi;

R⁷ se elige entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metoxi;

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R⁷ es halógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R⁴ es halógeno.

6. Un compuesto elegido entre:

2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(5,6-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6-bromo-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6-bromo-7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6,7-dicloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6,7-dibromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(4-cloro-6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida; y

2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida.

7. Un compuesto elegido entre:

2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;

2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida; y

2-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.

8. Un compuesto de fórmula Ia o una de sus sales farmacéuticamente aceptables