Derivados de benzotiazepina como inhibidores del receptor de rianodina (RYR2) y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiacas.

Compuesto representado por la estructura **Fórmula**

Derivados de benzotiazepina como inhibidores del receptor de rianodina (RYR2) y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiacas Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente de continuación en parte estadounidense con n.º de serie 10/809.089, presentada el 25 de marzo de 2004; que reivindica el beneficio de la solicitud de patente de continuación en parte estadounidense con n.º de serie 10/763.498 presentada el 22 de enero de 2004; que reivindica el beneficio de la solicitud de patente de continuación en parte estadounidense con n.º de serie 10/680.988, presentada el 7 de octubre de 2003; que reivindica el beneficio de la solicitud de patente de continuación en parte estadounidense con n.º de serie 10/608.723, presentada el 26 de junio de 2003; que reivindica el beneficio de la solicitud de patente de continuación estadounidense con n.º de serie 10/288.606, presentada el 5 de noviembre de 2002; que reivindica el beneficio de la solicitud de patente estadounidense con n.º de serie 09/568.474, presentada el 10 de mayo de 2000, ahora la patente estadounidense 6.489.125 B1, expedida el 3 de diciembre de 2002.

Declaración de interés para el gobierno Esta invención se realizó con apoyo gubernamental con la subvención de los NIH n.º PO1 HL 67849-01. Como tal, el gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invención.

Antecedentes de la invención A pesar de los avances en el tratamiento, la insuficiencia cardiaca congestiva sigue siendo una causa importante de mortalidad en los países occidentales. La insuficiencia cardiaca afecta a 5 millones de individuos sólo en los Estados Unidos, y se caracteriza por una tasa de mortalidad a los 5 años de !50% (Levy et al., Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N. Engl. J. Med., 347: 1397-402, 2002) .

Un distintivo importante de la insuficiencia cardiaca es la contractilidad miocárdica reducida (Gwathmey et al., Abnormal intracellular calcium handling in myocardium from patients with end-stage heart failure. Circ. Res., 61: 7076, 1987) . En el músculo cardiaco sano, y en otro músculo estriado, los canales de liberación de calcio en el retículo sarcoplasmático (RS) , incluyendo los receptores de rianodina (RyR) , facilitan el acoplamiento de un potencial de acción con la contracción de una célula muscular (es decir, acoplamiento de excitación-contracción (EC) ) . La contracción se inicia cuando se libera calcio (Ca2+) desde el RS al interior del citoplasma circundante. En la insuficiencia cardiaca, resultan anomalías contráctiles, en parte, por alteraciones en la cascada de señalización que permite al potencial de acción (PA) cardiaco desencadenar la contracción. En particular, en corazones con insuficiencia, la amplitud de los aumentos transitorios de Ca2+ de células completas disminuye (Beuckelmann et al., Intracellular calcium handling in isolated ventricular myocytes from patients with terminal heart failure. Circ., 85: 1046-55, 1992; Gomez et al., Defective excitation-contraction coupling in experimental cardiac hypertrophy and heart failure. Science, 276: 800-06, 1997) y se prolonga la duración (Beuckelmann et al., Intracellular calcium handling in isolated ventricular myocytes from patients with terminal heart failure. Circ., 85: 1046-55, 1992) .

Se sabe que la arritmia cardiaca, una característica común de la insuficiencia cardiaca, está asociada con fugas de Ca2+ de RS en corazones estructuralmente normales. En estos casos, el mecanismo más común para la inducción y el mantenimiento de taquicardia ventricular es el automatismo anormal. Una forma de automatismo anormal, conocida como arritmia desencadenada, está asociada con la liberación aberrante de Ca2+ de RS, lo que inicia postdespolarizaciones tardías, o DAD (Fozzard, H.A., Afterdepolarizations and triggered activity. Basic Res. Cardiol., 87: 105-13, 1992; Wit and Rosen, Pathophysiologic mechanisms of cardiac arr y thmias. Am. Heart J., 106: 798-811, 1983) . Las DAD son despolarizaciones anómalas en cardiomiocitos que se producen tras la repolarización de un potencial de acción cardiaco. La base molecular para la liberación anómala de Ca2+ de RS que da como resultado DAD no se ha aclarado completamente. Sin embargo, se sabe que las DAD se bloquean mediante rianodina, proporcionando evidencias de que RyR2 puede desempeñar un papel clave en la patogenia de esta liberación aberrante de Ca2+ (Marban et al., Mechanisms of arrhythmogenic delayed and early afterdepolarizations in ferret ventricular muscle. J. Clin. Invest., 78: 1185-92, 1986; Song y Belardinelli, ATP promotes development of afterdepolarizations and triggered activity in cardiac myocytes. Am. J. Physiol., 267: H2005-11, 1994) .

La arritmia cardiaca más común en seres humanos es la fibrilación auricular (FA) . Representa una causa principal de morbimortalidad (Chugh et al., Epidemiology and natural histor y of atrial fibrillation: clinical implications. J. Am. Coll. Cardiol., 37: 371-78, 2001; Falk, R.H., Atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 344: 1067-78, 2001) . Sin embargo, a pesar de su importancia clínica las opciones de tratamiento para la FA han sido limitadas (debido, en parte, al hecho de que sus mecanismos moleculares subyacentes se entienden escasamente) .

Aproximadamente el 50% de todos los pacientes con enfermedad cardiaca mueren por arritmias cardiacas fatales. Tales arritmias cardiacas fatales son a menudo de naturaleza ventricular. En algunos casos, una arritmia ventricular en el corazón puede ser rápidamente fatal (un fenómeno denominado “muerte súbita cardiaca” (MSC) . También pueden producirse arritmias ventriculares fatales (y MCS) en individuos jóvenes, por lo demás sanos, de los que no se sabe que tienen una enfermedad cardiaca estructural. De hecho, la arritmia ventricular es la causa más común de muerte súbita en individuos por lo demás sanos.

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es un trastorno heredado en individuos con corazones estructuralmente normales. Se caracteriza por taquicardia ventricular inducida por estrés (una arritmia letal que puede provocar MCS) . En sujetos con TVPC, el ejercicio físico y/o estrés inducen taquicardias ventriculares polimórficas y/o bidireccionales que conducen a MCS en ausencia de enfermedad cardiaca estructural detectable (Laitinen et al., Mutations of the cardiac r y anodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation, 103: 485-90, 2001; Leenhardt et al., Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: a 7-year follow-up of 21 patients. Circulation, 91: 1512-19, 1995; Priori et al., Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation, 106: 69-74, 2002; Priori et al., Mutations in the cardiac r y anodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation, 103: 196-200, 2001; Swan et al., Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J. Am. Coll. Cardiol.,

34: 2035-42, 1999) .

La TVPC se hereda predominantemente de un modo autosómico dominante. Los individuos con TVPC tienen arritmias ventriculares cuando se someten a ejercicio, pero no desarrollan arritmias en reposo. Estudios de ligamiento y la secuenciación directa han identificado mutaciones en el gen RyR2 humano, en el cromosoma 1q42q43, en individuos con TVPC (Laitinen et al., Mutations of the cardiac r y anodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation, 103: 485-90, 2001; Priori et al., Mutations in the cardiac r y anodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation, 103: 196-200, 2001; Swan et al., Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J. Am. Coll. Cardiol., 34: 2035-42, 1999) .

Existen tres tipos de receptores de rianodina, todos los cuales son canales de Ca2+ altamente relacionados. RyR1 se encuentra en el músculo esquelético, RyR2 se encuentra en el corazón y RyR3 está ubicado en el cerebro. El receptor de rianodina de tipo 2 (RyR2) es el principal canal de liberación de Ca2+ requerido para el acoplamiento de EC y la contracción muscular en músculo estriado cardiaco.

Los canales RyR2 están empaquetados en disposiciones densas en regiones especializadas del RS que liberan reservas intracelulares de Ca2+ y de ese modo desencadenan la contracción muscular (Marx et al., Coupled gating between individual skeletal muscle Ca2+ release channels (r y anodine receptors)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la estructura:

2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un portador o diluyente 5 farmacéuticamente aceptable.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el portador comprende carboximetilcelulosa, celulosa cristalina, glicerina, goma arábiga, lactosa, estearato de magnesio, metilcelulosa, solución salina, alginato de sodio, sacarosa, almidón, talco o agua.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en forma de una cápsula, comprimido, polvo, gránulo o 10 suspensión.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además un aditivo.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el aditivo es uno o más de un antioxidante, colorante, agente de mejora del aroma, conservante, edulcorante, aglutinante o lubricante.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para la fabricación de un 15 medicamento para tratar o prevenir un estado cardiaco en un sujeto.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, siendo el estado cardiaco arritmia cardiaca, taquicardia, arritmia auricular, taquiarritmia auricular, fibrilación auricular, fibrilación auricular sostenida, fibrilación auricular no sostenida, arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular sostenida, taquicardia ventricular no sostenida, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) , insuficiencia cardiaca, muerte súbita cardiaca o muerte súbita cardiaca inducida por ejercicio.

9. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estado cardiaco en un sujeto.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento 25 o la prevención de un estado cardiaco en un sujeto.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el estado cardiaco se selecciona del grupo que consiste en arritmia cardiaca, taquicardia, arritmia auricular, taquiarritmia auricular, fibrilación auricular, fibrilación auricular sostenida, fibrilación auricular no sostenida, arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular sostenida, taquicardia ventricular no sostenida, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) , insuficiencia cardiaca, muerte súbita cardiaca y muerte súbita cardiaca inducida por ejercicio.