DERIVADOS DE BENZONITRILO SUSTITUIDOS POR GLUCOPIRANOSILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN TALES TIPOS DE COMPUESTOS, SU USO Y PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACIÓN.

Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, composiciones farmacéuticas que contienen tales tipos de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricación La presente invención, se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, de la fórmula general I (figura 1, página 1) en donde, el grupo R 3 , se define posteriormente, más abajo, incluyendo los tautómeros, los estereoisómeros, las mezclas de éstos y las sales de éstos. La invención, se refiere, adicionalmente, a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I, en concordancia con la invención, así como al uso de un compuesto en concordancia con la invención, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Adicionalmente, además, la invención, se refiere a procedimientos para preparar una composición farmacéutica, así como un compuesto en concordancia con la invención. En la literatura, se proponen compuestos que tienen un efecto inhibitorio en el cotransportador de glucosa sodiodependiente SGLT2, para el tratamiento de enfermedades, de una forma particular, de la diabetes. Los grupos aromáticos sustituidos por glucopiranosilo y la preparación de éstos, y su posible actividad como inhibidores de SGTL2, se conocen ya, a raíz de la solicitud de patente internacional WO 2005 / 093 877, y de las publicaciones citadas en ella. Finalidad de la invención La finalidad de la presente invención, es la de encontrar nuevos derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, de una forma particular, aquéllos que son activos con respecto al cotransportador de glucosa sodiodependiente SGLT, de una forma particular, SGLT2. Una finalidad adicional de la presente invención, es la de descubrir derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, los cuales tengan un efecto inhibitorio mejorado, en el cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT2, in vitro o in vivo, comparado con compuestos conocidos, estructuralmente similares, y / o que tengan mejores propiedades farmacológicas o farmacocinéticas. Una finalidad adicional de la presente invención, es la de proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas, las cuales sean apropiadas para la prevención y / o tratamiento de trastornos metabólicos, de una forma particular, la diabetes. Otras finalidades de la presente invención, resultarán evidentes, para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, directamente, a partir de las observaciones o comentarios que se han facilitado anteriormente, arriba, y las que se facilitan a continuación. Objeto de la invención En un primer aspecto, la invención, se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula I, (fórmula I, pág. 2) en donde, R 3 , significa metiloxi, etiloxi e isopropiloxi, incluyendo a las sales de éstos, fisiológicamente aceptables. Los compuestos en concordancia con la presente invención, y sus sales fisiológiamente aceptables, tienen una propiedades farmacéuticamente valiosas, particularmente, un efecto inhibitorio en el cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT, particularmente, en el SGLT2. Adicionalmente, además, los compuestos en concordancia con la presente invención, pueden tener un efecto inhibitorio en el cotransportador de glucosa sodio-dependiente 2   SGLT1. En comparación con un posible efecto inhibitorio sobre el SGLT1, los compuestos en concordancia con la presente invención, inhiben, de una forma preferible, al SGLT2, de una forma selectiva. La presente invención, se refiere, también, a sales fisiológicamente aceptables, las cuales contienen, por lo menos, un compuesto en concordancia con la invención, con ácidos inorgánicos u orgánicos. La invención, ser refiere, asimismo, a composiciones farmacéuticas, las cuales contienen por lo menos un compuesto en concordancia con la invención, a una sal de éste, fisiológicamente aceptable, en concordancia con la invención, opcionalmente, conjuntamente con uno o más portadores y / o diluyentes. La presente invención, se refiere, también, al uso de por lo menos un compuesto en concordancia con la invención, o a una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica, la cual sea apropiada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones, las cuales puedan influenciarse mediante la inhibición del cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT, de una forma particular, el SGLT2. La presente invención, se refiere, también al uso de por lo menos un compuesto, en concordancia con la presente invención, o una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica que sea apropiada para el tratamiento de uno o más trastornos metabólicos. En un aspecto adicional de la presente invención, ésta se refiere al uso de por lo menos un compuesto de la presente invención o una de sus sales, fisiológicamente aceptables, para tratar una composición farmacéutica, para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y / o para mejorar y / o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas. En un aspecto adicional, la presente invención, se refiere al uso de por lo menos un compuesto de la presente invención o una de sus sales, fisiológicamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica, para prevenir, enlentecer, retardar o tratar enfermedades o condiciones, atribuidas a una acumulación anormal de grasa en el hígado, en un paciente que se encuentre en necesidad de éste. Esta invención, se refiere, también, al uso de por lo menos un compuesto de la presente invención o una de sus sales, fisiológicamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica, para inhibir el cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT, de una forma particular, el SGLT2. Esta invención, se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en concordancia con la invención, caracterizado por el hecho de que, un compuesto de la presente invención o una de sus sales, fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más portadores o soportes y / o diluyentes, mediante un procedimiento no químico. Un aspecto adicional de la presente invención, se refiere a nuevos intermediarios, según se describe en los esquemas de reacción y en la parte experimental facilitada posteriormente, a continuación. Descripción detallada de la invención Los aspectos en concordancia con la presente invención, de una forma particular, los compuestos, composiciones farmacéuticas y usos de éstos, se refieren a derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo, de la fórmula general I, tal y como se definen en la parte que sigue de este documento, incluyendo a los tautómeros, estereoisómeros, o mezclas de éstos, y sales de éstos, fisiológicamente aceptables. De una forma preferible, los grupos hidroxilo de los grupos ß-D-glucopiranosilo, se encuentran insustituidos o únicamente el grupo hidroxilo O-6 del grupo ß-glucopiranosilo, se encuentra sustituido, de la forma que se define. Los sustituyentes preferidos, se seleccionan de entre alquil-C1-8)carbonilo, alquil-C1-8)oxicarbonilo y fenilcarbonilo. Los sustituyentes todavía más preferidos, se selecciona de entre acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, de una forma particular, acetilo y etoxicarbonilo. La nomenclatura en las fórmulas estructurales, utilizada anteriormente, arriba, y posteriormente, a continuación, en las cuales, un enlace de un sustituyente de un grupo cíclico, como por ejemplo, un grupo fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, significa, a menos que se especifique de otro modo, el hecho de que, este sustituyente, puede encontrarse enlazado a cualquier posición libre del grupo cíclico, que porte un átomo de H. Los compuestos en concordancia con la presente invención, pueden obtenerse utilizando procedimientos de síntesis en principio conocidos. De una forma preferible, los compuestos, se obtienen mediante los procedimientos que se facilitan a continuación, en concordancia con la presente invención, los cuales se describen, en mayor detalle, en la parte que sigue de este documento. 3   Los derivados de glucosa de la fórmula II en concordancia con la invención, pueden sintetizarse a partir de gluconolactona o un derivado de ésta, mediante la adición de compuesto deseado de bencilbenceno, en forma de un compuesto organometálico (Esquema 1). Esquema 1: Adición de un compuesto organometálico de una gluconolactona (Esquema 1 de la página 5) La reacción en concordancia con el Esquema 1, se lleva a cabo, de una forma preferible, partiendo de un compuesto de bencilbenceno halogenado de la fórmula general IV, en donde, Hal, signifca cloro, bromo ó yodo, R 4 1 , en el Esquema 1, significa ciano ó un grupo que puede convertirse,... [Seguir leyendo]

1.- Derivados de benzonitrilo sustituidos por glucopiranosilo de la fórmula I, (fórmula I, pág. 1 reiv.) en donde, R 3 , significa metiloxi, etiloxi e isopropiloxi, incluyendo a las sales de éstos, fisiológicamente aceptables. 2.- Derivado de benzonitrilo, sustituido por glucopiranosilo, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, éste, se selecciona de entre el grupo consistente en (8) 2-(4-Metoxi-bencil)-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo, (9) 2-(4-Etoxi-bencil)-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo, (10) 4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-isopropoxi-bencil)-benzonitrilo. 3.- Composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, opcionalmente, conjuntamente con uno o más portadores o soportes y / o diluyentes. 4.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica, la cual es apropiada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones, las cuales puedan influenciarse mediante la inhibición del cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT. 5.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica que es apropiada para el tratamiento o la prevención de uno o más trastornos metabólicos. 6.- Uso, según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que, el trastorno metabólico, se selecciona de entre el grupo consistente en la diabetes mellitus del tipo 1 y del tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólicas, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, presión sanguínea alta, fallo cardíaco crónico, edema e hiperleucemia. 7.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica, para inhibir el cotransportador de glucosa sodio-dependiente SGLT2. 8.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y / o para mejorar y / o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas. 9.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica para prevenir, enlentecer, retardar o tratar enfermedades o condiciones, atribuidas a una acumulación anormal de grasa en el hígado, en un paciente que se encuentre en necesidad de éste. 10.- Uso de por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, ó una sal de éste, fisiológicamente aceptable, para preparar diuréticos y / o antihipertensores. 11.- Derivado de benzonitrilo sustituido por glucopiranosilo, de la fórmula II, III, i,1, i,2, i,3, i,4, i,5 ó i,6 (copiar fórmulas 69 y siguientes) (fórmulas II y III y i-1 a 1.6) 36   en donde, R 37 3 , se define de la misma forma que en la reivindicación 1 y   R, significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo ó aril(alquil C1-3)carbonilo, en donde, los grupos alquilo ó arilo, pueden encontrarse mono o polisustituidos por halógeno. R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , de una forma independiente la una con respecto a las otras, significa hidrógeno o un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo (alquil C1-4)carbonilo, (alquil C1-4)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril(alquil C1-3)carbonilo y aril(alquil C1-3)oxicarbonilo, o un grupo R a R b R c Si ó un grupo cetal ó acetal, de una forma particular, un grupo alquilideno ó alquilidencetal, ó acetal, mientras que, en cada caso, dos grupos contiguos, R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , pueden formar un grupo cetal ó acetal, ó un puente de 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)etileno, mientras que, el puente de etileno anteriormente mencionado, arriba, forma, conjuntamente con los dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo de piranosa, un anillo de dioxano sustituido, de una forma particular, un anillo de 2,3- dimetil-2,3-di(alcoxi C1-3)-1,4-dioxano, y mientras que, los grupos alquilo, alilo, arilo y / ó bencilo, pueden encontrarse mono- ó polisustituidos por halógeno ó alcoxi C1-3, y mientras que, los grupos bencilo, pueden también encontrarse sustituidos por un grupo (alquil C1-3)-amino; y R a , R b , R c , de una forma independiente la una con respecto a las otras, significa alquilo C1-4, arilo ó aril-alquilo C1-3, en donde, los grupos arilo ó alquilo, pueden encontrarse mono- ó polisustituidos por halógeno. mientras que, los grupos arilo mencionados en la definición de los grupos anteriormente mencionados, arriba, significan grupos fenilo ó naftilo, de una forma preferible, grupos fenilo, y Alk, significa alquilo C1-4 y R 1 , significa cloro, bromo, ciano, carboxi, éster carboxílico, carboxamida ó un derivado de ésta, o grupo de boro ó de sililo, un grupo aldehído protegido o enmascarado, o un grupo amino, protegido o enmascarado, significando R 1 , de una forma preferible, Br ó CN; y LG, significa un grupo saliente, tal como Br, I, ó O-(SO2)-CF3; y U, significa Cl, Br, I, -O-CO-alquilo C1-4, -O-C(=O)-O-alquilo C1-4 ó -OPO(O-alquilo C1-4)2; incluyendo a los tautómeros, estereoisómeros de éstos, o mezclas de éstos; y sales fisiológicamente aceptables de éstos. 12.- Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2, a una sal fisiológicamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un agente antidiabético, opcionalmente, conjuntamente con uno o más portadores o soportes y / o diluyentes. 13.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde, el agente antidiabético, se selecciona de entre el grupo consistente en la metformina, las sulfonilureas, la nateglidina, la repaglidina, las tiazolidendionas, los agonistas y los antagonistas de PPAR-gama, los moduladores PPAR gama / alfa, los inhibidores de glucosidasa, los inhibidores de DPPIV, los antagonistas alfa-2, la insulina y los análogos de la insulina, el GLP-1 y los análogos del GLP-1, ó la amilina. 38