DERIVADOS DE AZABICICLO (3.1.0) HEXANO ÚTILES COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
en la que• G es fenilo; • p es un número entero que varía de 0 a 5; • R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 o corresponde a un grupo R5; • cada R2 es hidrógeno; • n es 3; • R3 es alquilo C1-4; • R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5 • R5 se selecciona de un grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y 2-pirrolidinonilo y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003778.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE, BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.
Inventor/es: MICHELI, FABRIZIO, HAMPRECHT,DIETER, MAZZONI,Caterina.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 13 de Abril de 2006.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/403 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. carbazol.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2358445_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de azabiciclo (3.1.0) hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procesos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procesos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.
El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.
El documento WO00/42037 (BASF) describe compuestos de triazol de fórmula (I)
que tienen actividad elevada por el receptor D3 de dopamina y que se pueden usar, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de los ligandos D3 de dopamina.
El documento WO96/02520 (BASF) describe compuestos de triazol de fórmula (I)
En la que R1, R2, representan H o sustituyentes diferentes, A representa un grupo bivalente, B representa un resto de fórmula (a), (b) o (c)
y Ar representa fenilo, piridilo, pirimidilo o trazinilo sustituidos opcionalmente. Los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad elevada por el receptor D3 de dopamina y son utilizables, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades que responden a los ligandos D3 de dopamina.
Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como el documento WO2005/080382 que describe los siguientes compuestos:
Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que estén dentro del alcance de la presente invención.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos muestran potencial en el tratamiento de dolencias en las que la modulación del receptor D3 es beneficiosa, p. ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que
y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.
Debido a la presencia de los compuestos condensados de ciclopropano, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillos bicíclicos están en el mismo lado de este sistema de anillos bicíclicos).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita
en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, a saber en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que muestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración "cis");
En una realización adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R) (o (1R,5R) cuando G es 2-piridilo):
en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I)'.
En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R) de fórmula (IA) correspondan en una realización al menos a un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 95% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 99% e.e.
El término "grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triacinilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo.
El término "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
en la que
y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IA):
en la que G, p, R1, R2, R3,R4, y R5 son como se definieron en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es halógeno o trifluorometilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es fenilo sustituido opcionalmente.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-{3-[(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se definió en la reivindicación 1, y el procedimiento comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la que G, R1, R2, p y n son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III):
en la que R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1, y L es un grupo saliente;
y después de esto opcionalmente:
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un mamífero de psicosis o una dolencia psicótica, adicción a sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que la dolencia es el abuso de sustancias.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que la dolencia psicótica es esquizofrenia.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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