Derivados aromáticos como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH.

Un compuesto de fórmula I

y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino,

las sales de amonio farmacéuticamente aceptablesdel mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomosde carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Ydefinen conjuntamente un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilendioxi defórmula -OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupoalquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en laparte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilílica del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, ungrupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupode fórmula R2A-CO-, seleccionándose R2A del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica delmismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3,pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-,CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula **Fórmula**

Derivados aromáticos como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a una nueva clase de derivados aromáticos que poseen propiedades inhibidoras de la aspartil proteasa. Describe la metodología sintética utilizada para hacer estos derivados a partir de análogos de Llisina fácilmente disponibles, y sus aplicaciones biológicas. Además, esta invención se refiere a diferentes composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención han demostrado inhibir la actividad de la aspartil proteasa del VIH, una enzima esencial para la capacidad de maduración e infección del virus. La propiedad inhibidora puede ser usada ventajosamente para proporcionar compuestos con propiedades antivíricas frente al virus del VIH, incluyendo los virus VIH-1 y VIH-2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana, provoca el SIDA mediante la infección de células especializadas del sistema inmunitario portadoras de receptores CD4. El retrovirus VIH se reproduce en estas células, especialmente 15 en los denominados linfocitos T colaboradores, y los destruye en el proceso. Aunque el cuerpo tiene la capacidad de regenerar los linfocitos T colaboradores hasta cierto grado, después de años de continua destrucción celular por parte del VIH y de lucha por parte del sistema inmunitario, el virus surge finalmente como el ganador de la batalla. La progresiva destrucción de los linfocitos T colaboradores conduce a un debilitamiento del sistema inmunitario, que a su vez abre la puerta a patógenos oportunistas. Cuando esto se produce, las personas infectadas con el VIH

comienzan a mostrar síntomas clínicos. Si se deja descontrolada, la infección por el VIH conduce a la muerte en cuestión de años.

A fin de reproducirse en las células infectadas, el VIH necesita tres enzimas principales que porta dentro de la partícula vírica. Estas tres enzimas, transcriptasa inversa, proteasa e integrasa, representan por tanto los objetivos ideales de la terapia antivírica. De éstas, la transcriptasa inversa ha sido la primera enzima objetivo de la industria farmacéutica. Más recientemente se han desarrollado inhibidores de la proteasa vírica, y su uso como fármacos para el tratamiento del SIDA comenzó sólo en 1996.

Aunque el desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa ha mejorado significativamente el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes infectados por el VIH, su uso conduce a efectos secundarios indeseables, tales como anemia, neurotoxicidad, supresión de la médula ósea y lipodistrofia. La mayoría de los fármacos antiproteasa disponibles actualmente son grandes moléculas con una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica. Se requieren urgentemente nuevos compuestos desprovistos de estos inconvenientes para tratar infecciones por el VIH. Además, el VIH tiene la capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos disponibles actualmente, por lo que son deseables nuevos compuestos con la estructura original para luchar contra las cepas víricas resistentes.

En una solicitud de patente internacional nº PCT/CA02/00190 (Stranix et al) publicada como documento nº WO 02/064551, se describen inhibidores de la proteasa de VIH basados en derivados de aminoácidos. Esta solicitud de patente incluye, más particularmente, derivados de L-lisina sustituidos con N-aminoácidos (y análogos) que poseen propiedades inhibidoras de la aspartil proteasa. Sin embargo, sería ventajoso poder proporcionar compuestos alternativos con dichas propiedades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos, incluyendo sus sales de amonio farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos tienen afinidad por las aspartil proteasas, en particular, la aspartil proteasa del VIH-1. También presentan una potente actividad antivírica cuando se prueban en la cepa vírica del VIH1 (NL4.3 como el virus de tipo salvaje) así como en diversas cepas mutantes. Por lo tanto, estos compuestos son 45 útiles como inhibidores de tales proteasas. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o la profilaxis de la infección vírica.

Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la replicación vírica del VIH en células humanas (por ejemplo, en células T CD4+) , inhibiendo (reduciendo, deteriorando) la capacidad de la aspartil proteasa del VIH para catalizar la hidrólisis de los enlaces peptídicos presentes en las poliproteínas víricas Gag y Gag-Pol. Estos nuevos 50 compuestos pueden servir para reducir la producción de viriones infecciosos en células infectadas de forma aguda y crónica, y pueden inhibir (al menos parcialmente) la infección inicial o adicional de las células hospedantes. En consecuencia, estos compuestos pueden ser útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y VIH-2, que puede dar como resultado una infección asintomática, el complejo relacionado con el SIDA (ARC) , el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , la demencia relacionada con el SIDA o 55 enfermedades similares del sistema inmunitario, y virus relacionados tales como el HTLV-I y el HTLV-II, y el virus de la inmunodeficiencia simia.

Es el principal objetivo de esta invención proporcionar una clase mejorada de moléculas que son inhibidores de la aspartil proteasa, y particularmente, inhibidores de la aspartil proteasa del VIH.

La presente invención se refiere a derivados de L-lisina sustituidos con N-aminoácidos sintéticos mejorados (incluyendo su homólogo inferior (es decir, L-ornitina) ) , así como a sus sales de amonio farmacéuticamente aceptables.

En consecuencia, la presente invención, según un aspecto de la misma, proporciona un (os) compuesto (s) de fórmula I

y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n puede ser 3 ó 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se pueden seleccionar del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH,

o X e Y definen conjuntamente un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,

en la que R1 se puede seleccionar del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilílica del mismo,

en la que R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un 20 grupo de fórmula R2A-CO-, seleccionándose R2A del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, terc-butilo-CH2-, etc.) , un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo, etc.) , un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo (por ejemplo ciclopropilo-CH2-, ciclohexilo-CH2-, etc.) , un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH3O-, CH3CH2O-, iso-butilO-, terc-butilO- (Boc) , etc.) , tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-pirazinilo, 2quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste en un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en un grupo de fórmula,

un grupo de fórmula,

y un grupo de fórmula,

en la que X’ e Y’, iguales o diferentes, se pueden seleccionar del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables 5 del mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y

definen conjuntamente un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilílica del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de fórmula R2A-CO-, seleccionándose R2A del grupo que consiste en un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del

mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste en un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en un grupo seleccionado del grupo que consiste en y

en las que X’ e Y’, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, - SR4, -COOR4, -COR4, y -CH2-OH,

en las que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,

en las que R3 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV

2. Un compuesto según se define en la reivindicación 1, que es de fórmula IIa o, cuando el compuesto de fórmula IIa comprende un grupo amino, una sal de amonio farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 20 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y definen conjuntamente un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste en un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-, y

en la que X’ e Y’, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6

átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4, y -CH2-OH,

3. Un compuesto según se define en la reivindicación 2, en el que R1 es isobutilo y n es 3.

4. Un compuesto según se define en la reivindicación 2, en el que R1 es isobutilo y n es 4.

5. Un compuesto según se define en la reivindicación 3, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3O10 CO, (CH3) 2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolin-CO.

6. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3O-CO, (CH3) 2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolin-CO.

7. Un compuesto según se define en la reivindicación 5, en el que X es 4-NH2 e Y es H.

8. Un compuesto según se define en la reivindicación 6, en el que X es 4-NH2 e Y es H.

9. Un compuesto según se define en la reivindicación 5, en el que X es 4-F e Y es 3-NH2.

10. Un compuesto según se define en la reivindicación 6, en el que X es 4-F e Y es 3-NH2.

11. Un compuesto según se define en la reivindicación 7, en la que X’ e Y’ son H.

12. Un compuesto según se define en la reivindicación 6, en el que, X es 4-NH2, Y es H, X’ es H e Y’ es H.

13. Un compuesto según se define en la reivindicación 6, en el que, X es 3-NH2, Y es 4-F, X’ es H e Y’ es H. 20 14. Un compuesto según se define en la reivindicación 6, en el que, X es 4-NH2, Y es 3-F, X’ es H e Y’ es H.

15. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es CH3O-CO.

16. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-F, Y es 3-NH2, X’ es H, Y’ es H y R2 es CH3O-CO.

17. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es ciclopropil-CO.

18. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es (CH3) 2N-CO.

19. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es 330 piridil-CO.

20. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es 4piridil-CO.

21. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2, Y es H, X’ es H, Y’ es H y R2 es 2picolilO-CO.

22. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

23. Una composición farmacéutica, según se define en la reivindicación 22, que comprende adicionalmente otro agente terapéutico o profiláctico.

24. Una composición farmacéutica, según se define en la reivindicación 23, en la que el agente terapéutico o

profiláctico se selecciona del grupo que consiste en polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , zidovudina (AZT) , lamivudina (3TC) , ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico, eflomitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa, trimenotrexato, R.

3. 8959 (Saquinavir) , L

735.524 (Indinavir) , AG-1343 (Nelfinavir) , A-84538 (Ritonavir) , ABT-378/r (Lopinavir) , VX-478 (Amprenavir) ,

bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, 45 dietilditíocarbamato sódico, factor de necrosis tumoral, naltrexona, rEPO e isetionato de pentamidina.

25. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que X es 4-NH2, Y es H, R1 es i-C4H9, R3 es (C6H5) 2CH, n es 3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-morfolin-CO, CH3O-CO, t-butilO-CO (Boc) y

H.

26. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que X es 4-NH2, Y es H, R1 es i-C4H9, R3 es (C6H5) 2CH, n es 4 y R2 se selecciona del grupo que consiste en CH3O-CO, 4-morfolin-CO, Ac, H, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO, ciclopropil-CO, ciclohexil-CO, 3-tetrahidrofuranil-CO, (CH3) 2N-CO, 2-picolilO-CO, 2-piridil-CO, pirazin-CO, pirrol-2-CO, 3-picolil-CO, 3-picolilO-CO, 4-picolilO-CO, 4-HO-fenil-CO, 4-HO-3-NO2-fenil-CO, 2-HO-fenil-CO, 3-HO-fenil-CO, 4-HO-3-CH3O-fenil-CO, 3-HO-4-NO2-fenil-CO, 3-HO-2-piridil-CO, 6-H2N-3-piridil-CO, 6-HO-3-piridil-CO,

2. CH3-3-piridil-CO y 6-CH3-3-piridil-CO.

27. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es i-C4H9, R2 es t-butilO-CO (Boc) , R3 es (C6H5) 2CH, n es 4 y X/Y se selecciona del grupo que consiste en 3-NH2/4-F y 4-NH2/3-F.

28. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo

amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es i-C4H9, R2 es CH3O-CO, R3 es (C6H5) 2CH, n es 4 y X/Y se selecciona del grupo que consiste en 3-Cl/4-NH2, 4-F/3-NH2, 3, 4-metilendioxi, H/4-F, CCN/H y 2-F/4-F.

29. Un compuesto que comprende éster metílico del ácido (1S, 5S) - (1-{5-