DERIVADOS DE ARIL-ISOXAZOL-4-IL-IMIDAZO[1,5-A]PIRIDINA.

Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5-a]piridina de la fórmula I:

en la que:

R 1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, benciloxi u -O-(CH2)-(CO)-heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por arilo y alquilo C1-7;

R 2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o -(CO)-R a ;

R 3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o -(CO)-R a ;

R a es hidroxi, alcoxi C1-7, NR'R'', en el que R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;

en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S, y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 5-a]piridina. La presente invención se refiere a derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 5-a]piridina de la fórmula I:

NO

I

R3

en la que:

y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha encontrado que este grupo de compuestos presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y pueden ser útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades a, Ã? y y.

Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, Ã? y y) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades a y y. Entre los r eceptores GABA A recombinantes, el a1

Ã?2y2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicosÃ?2y2 se a2Ã?2y2, a3Ã?2y2 y a5denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108 que el agonista inverso Ã?-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el Ã?-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A

a1 y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A a5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.

La WO 01/34603 describe ciertos derivados de imidazo-y triazo-quinolina.

2 Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, con preferencia 1 -4, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

El término "alcoxi inferior" denota un grupo alquilo inferior, ya definido, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi y etoxi.

El término "arilo" significa un anillo carbonado insaturado, por ejemplo un resto fenilo, bencilo o naftilo. Un grupo arilo preferido es el fenilo.

El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.

El término "cicloalquilo" denota un anillo alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo" significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de estos grupos heterocicloalquilo el morfolinilo y el tetrahidropiranilo así como aquellos grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que se describen a continuación.

El término "heteroarilo" denota un anillo aromático d 5 ó 6 eslabones, que contiene de uno a tres heteroátomos, por ejemplo átomos de N, O o S. Son ejemplos de tales restos heteroarilo aromáticos el piridinilo, triazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazinilo.

El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.

Son preferidos los compuestos, que tienen una actividad de fijación (hKi) inferior a 100 nM y son selectivos de las subunidades GABA A a5 y están relativamente exentos de acti vidad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.

Tal como se ha mencionado antes son compuestos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl y Br) , hidroxi, alquilo inferior (con preferencia metilo) , benciloxi o -O- (CH2) - (CO) -heteroarilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia izoxazolilo) opcionalmente sustituido por arilo (con preferencia fenilo) y alquilo inferior (con preferencia metilo) ;

R2 es hidrógeno, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo) o - (CO) -Ra;

R3 es hidrógeno, halógeno (con preferencia Cl o Br) , ciano, alquilo inferior (con preferencia metilo o etilo) o - (CO) -Ra;

Ra es hidroxi, alcoxi inferior (con preferencia metoxi o etoxi) , NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo (con preferencia ciclopropilo) , heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia morfolinilo o tetrahidropiranilo) o alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo (con preferencia ciclopropilo) , ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia morfolinilo o tetrahidropiranilo) o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones (con preferencia piridinilo o furanilo) ;

y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En cierta forma de ejecución de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es hidrógeno, por ejemplo el siguiente compuesto: 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[1, 5-a]piridina.

En cierta forma de ejecución de los compuestos de la fórmula I de la invención, R3 es - (CO) -Ra, en el que Ra es alcoxi inferior o NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo inferior opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 5-a]piridina de la fórmula I: NO

I

R3

R1

en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, benciloxi u -O- (CH2) - (CO) -heteroarilo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente sustituido por arilo y alquilo C1-7; R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o - (CO) -Ra;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7 o - (CO) -Ra; 10Ra es hidroxi, alcoxi C1-7, NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; en donde arilo significa fenilo, bencilo o naftilo, en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S, y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R3 es 20 hidrógeno.

3. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 2, en donde dicho derivado es la 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[1, 5-a]piridina.

4. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que R3 es - (CO) -Ra, en el que Ra es alcoxi C1-7 o NR'R", en el que R' y R" con independencia entre sí son hidrógeno,

cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-7, ciano, heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;

en donde heterocicloalquilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo de 5 o 6 eslabones saturado conteniendo de uno a tres heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S, y en donde heteroarilo de 5 o 6 eslabones denota un anillo aromático de 5 o 6 eslabones conteniendo uno a tres 30 heteroátomos elegidos entre átomos de N, O o S;

5. Los derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1, 2-a]piridina de la fórmula I según la reivindicación 4, en donde dichos derivados son: 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -imidazo[1, 5-a]piridina-6-carbonitrilo y 3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) imidazo[1, 5-a]piridina-6-carboxilato de metilo.

6. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definida en la reivindicación 1, cuyo proceso consiste 35 en hacer reaccionar un compuesto la fórmula II

con cloruro de tionilo para obtener un compuesto de formula III

que después puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula IV

NH2

IV

para obtener un compuesto de la fórmula V

que seguidamente puede hacer reaccionar con un agente deshidratante, en un disolvente idóneo, para obtener un compuesto de la fórmula I

R3

I

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes, y, si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

7. El proceso según la reivindicación 6, en el que el reactivo deshidratante es el oxicloruro de fósforo y el disolvente es el dicloroetano.

8. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Un medicamento según la reivindicación 8 como mejorador cognitivo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la subunidad GABA A a5, elegido entre los trastornos cognitivos.

10. Un medicamento según la reivindicación 9 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

11. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado a mejorador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos.

12. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.