Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743.

Un compuesto de la fórmula general Ia:

en la que R2 R4, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H,

C(≥O)R', C(≥O)OR', P≥O(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;

en la que R1 es C(≥O)R'' o C(≥O)OR'', y R'' es un alquilo con al menos 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un alquenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterocíclico; o R'' se deriva de un aminoácido protegido opcionalmente;

en la que R6 y R7 son ambos ≥O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(≥O)R', C(≥O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo.

Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Las ecteinascidinas tales como ET-743 son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. Se han notificado varias ecteinascidinas previamente en la bibliografia cientifica y de patentes. Veanse, por ejemplo:

La patente estadounidense numero 5.256.663, que describe composiciones farmaceuticas que comprenden materia extraida del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas, y el uso de tales composiciones como agentes antibacterianos, antivirales y/o antitumorales en mamiferos.

La patente estadounidense numero 5.089.273, que describe composiciones novedosas de materia extraida del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son utiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamiferos.

La patente estadounidense numero 5.478.932, que describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeno Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.

La patente estadounidense numero 5.654.426, que describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeno Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.

La patente estadounidense numero 5.721.362, que describe un procedimiento sintetico para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.

La patente estadounidense numero 6.124.293, que se refiere a ecteinascidinas semisinteticas.

El documento WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas N-6xido y sustituidas con nucle6filo.

El documento WO 9958125, que se refiere a un metabolito de ecteinascidina.

El documento WO 0069862, que describe la sintesis de compuestos de ecteinascidina a partir de cianosafracina B.

Los documentos WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895, que describen nuevos compuestos sinteticos de la serie de la ecteinascidina, su sintesis y propiedades biológicas.

Veanse tambien: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, "Biologically active natural products", 62, 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, "Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Cr y stal structures and activities in vivo", 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", 266, 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, pag. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases", 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B", 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, "Total Synthesis of (+) - Saframycin A", 112, 3712; Saito, et al., J. Org. Chem. 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids", pag. 206, 1979; Lown et al., Biochemistr y 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" pags. 613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Los Paises Bajos (1989) ; Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometr y , " 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990) ; Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972) , Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistr y 1996, 35: 13303-13309, Rinehart, K. L. Med. Res.

Rev. 2000, 20, 1-27 y Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16) , 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general Ia.:

como se definen en la reivindicación 1.

Los sustituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.

Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta 24 atomos de carbono. Una clase mas preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono, aun mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono, todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 1, 2, 3, 6 4 atomos de carbono. Otra clase mas preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 atomos de carbono, aun mas preferiblemente de 12 a aproximadamente 18 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 13, 15 6 17 atomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, el termino alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cicliclos como no ciclicos, aunque los grupos ciclicos comprenderan al menos tres miembros del anillo de carbono.

Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 atomos de carbono, todavia mas preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono, incluso mas preferiblemente 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono. Los terminos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se refieren tanto a grupos ciclicos como no ciclicos, aunque se prefieren mas generalmente grupos no ciclicos lineales o ramificados.

Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o mas enlaces de oxigeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, y lo mas preferiblemente 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o mas enlaces tioeter y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos sulf6xido (SO) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos sulfonilo (SO2) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono, mas preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 atomos de carbono, y todavia mas preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono.

Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o mas grupos de amina primaria, secundaria... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general Ia:

en la que R2 R4, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C (=O) R', C (=O) OR', P=O (OR') 2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;

en la que R1 es C (=O) R'' o C (=O) OR'', y R'' es un alquilo con al menos 4 atomos de carbono opcionalmente sustituido o un alquenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de arilo o grupo heterociclico; o R'' se deriva de un aminoacido protegido opcionalmente;

en la que R6 y R7 son ambos =O y las lineas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C (=O) R', C (=O) OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las lineas de puntos indican un anillo de fenilo;

en la que X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C (=O) R', C (=O) OR', NO2, NH2, NHR', N (R') 2, NHC (=O) R', CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromatico sustituido o no sustituido;

en la que X1 se selecciona independientemente de OH, CN, (=O) o H;

en la que cada uno de los grupos Rº se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C (=O) H, C (=O) CH3, CO2H, PO (ORº) 2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir;

en la que cuando R2, R3, R4 y R5 estan sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C (=O) R', C (=O) OR', NO2, NH2, NHR', N (R') 2, NHC (O) R', CN, halógeno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterociclico sustituido o no sustituido.

2. Un compuesto segun la reivindicación 1, en el que: R6 es OR3; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidr6geno, alquilo, C (=O) R' o C (=O) OR', donde R' es alquilo o

alquenilo opcionalmente sustituido, eligiendose los sustituyentes opcionales de halógeno, amino incluyendo amino derivado de aminoacido, arilo o grupo heterociclico; R2 es hidr6geno, alquilo o C (=O) OR', donde R' es alquilo; R5 es hidr6geno, alquilo o C (=O) OR', donde R' es alquenilo; X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano; X2, X4 y X5 son hidr6geno;

X3 es OR', donde R' es alquilo; X6 es hidr6geno o alquilo; R7 es H, y las lineas de puntos indican un anillo de fenilo.

3. Un compuesto segun la reivindicación 1 6 2 en el que R2 es hidr6geno, metilo o alcoxicarbonilo.

4. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que R3 es: hidr6geno; alquilo; C (=O) Rº, donde Rº es alquilo, haloalquilo, arilalquenilo, heterociclilalquilo, alquenilo, aralquilo; o C (=O) ORº, donde Rº es alquilo; alquenilo; aralquilo.

5. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es: C (=O) Rº, donde Rº es alquilo, haloalquilo, aralquilo, arilalquenilo; aminoalquilo, heterociclilalquilo C (=O) OR' donde Rº es alquilo, alquenilo, aralquilo o P=O (OR') 2 donde R' es bencilo.

6. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es: hidr6geno; alquilo; o (C=O) OR', donde R' es alquenilo.

7. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es OR3 donde R3 es hidr6geno, R7 es hidr6geno y las lienas de puntos indican un anillo de fenilo.

8. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que X1 es hidr6geno, hidroxilo o ciano.

9. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que X2 es hidr6geno.

10. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el X3 es OR', donde R' es alquilo.

11. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que X4 es hidr6geno.

12. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que X5 es hidr6geno.

13. Un compuesto segun cualquier reivindicación anterior, en el que X6 es hidr6geno o alquilo.

14. Una composición farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquier reivindicación anterior y un vehiculo farmaceutico.

15. El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cancer.