DERIVADOS DE AMINOPIRAZOL COMO INHIBIDORES DE GSK-3.

Un compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/003749.

Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.

Inventor/es: BENBOW,JOHN,WILLIAM, KUNG,DANIEL,WEI-SHUNG.

Fecha de Publicación: 26 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C04B35/632 QUIMICA; METALURGIA. › C04 CEMENTOS; HORMIGON; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS; REFRACTARIOS. › C04B LIMA; MAGNESIA; ESCORIAS; CEMENTOS; SUS COMPOSICIONES, p. ej. MORTEROS, HORMIGON O MATERIALES DE CONSTRUCCION SIMILARES; PIEDRA ARTIFICIAL; CERAMICAS (vitrocerámicas desvitrificadas C03C 10/00 ); REFRACTARIOS (aleaciones basadas en metales refractarios C22C ); TRATAMIENTO DE LA PIEDRA NATURAL. › C04B 35/00 Productos cerámicos modelados, caracterizados por su composición; Composiciones cerámicas (que contienen un metal libre, de forma distinta que como agente de refuerzo macroscópico, unido a los carburos, diamante, óxidos, boruros, nitruros, siliciuros, p. ej. cermets, u otros compuestos de metal, p. ej. oxinitruros o sulfuros, distintos de agentes macroscópicos reforzantes C22C ); Tratamiento de polvos de compuestos inorgánicos previamente a la fabricación de productos cerámicos. › Aditivos orgánicos.
C07D231/40 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › acilados sobre el átomo de nitrógeno lateral.
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D231/40 C07D 231/00 […] › acilados sobre el átomo de nitrógeno lateral.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07D231/40 C07D 231/00 […] › acilados sobre el átomo de nitrógeno lateral.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Derivados de aminopirazol como inhibidores de GSK-3.

Campo de la invención

La invención se refiere a ciertos 5-ciclobutil-3-aminopirazoles que inhiben quinasas, tales como glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), quinasa-2 dependiente de ciclina (cdk-2) y quinasa-5 dependiente de ciclina (cdk-5). Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía.

Antecedentes de la invención

La serina/treonina quinasa cdk-2 es esencial para el ciclo celular normal y desempeña un papel crítico en trastornos que surgen del ciclo celular anormal, una característica común de muchos trastornos oncológicos. Por lo tanto, los inhibidores de cdk-2 son útiles en el tratamiento de diversos tipos de cánceres y otras enfermedades o afecciones relacionadas con el crecimiento celular anormal. Véase, por ejemplo, Meijer, y col., Pharmacol, and Therapeutics, 82 (2-3), 279-284 (1999), Sausville, y col., Pharmacol. and Therapeutics, 82 (2-3), 285-292 (1999). La serina/treonina quinasa cdk-5, junto con su cofactor p25, o el cofactor más largo p35, se ha ligado a trastornos neurodegenerativos, y por lo tanto los inhibidores de cdk-5 son útiles en el tratamiento de trastornos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y enfermedad de Huntington. El tratamiento de dichos trastornos neurodegenerativos usando inhibidores de cdk-5 se soporta por el descubrimiento de que cdk-5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau, y la dopamina y fosfoproteína regulada por AMP cíclico (DARPP-32) en la treonina 75, y de esta manera se indica que desempeña un papel en la transmisión dopaminérgica.

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina quinasa dirigida por prolina para la que se han identificado dos isoformas, GSK-3a y GSK-3ß, fosforila la enzima limitadora de la velocidad de la síntesis de glucógeno, glucógeno sintasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3a y GSK-3ß se expresan fuertemente en el cuerpo. Véase, por ejemplo, Woodgett, y col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y col., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999). Aparte de GS, se ha identificado un número de otros sustratos de GSK-3, incluyendo muchas proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Las más importantes entre la pluralidad de proteínas de señalización reguladas por GSK-3 son muchos factores de transmisión, incluyendo la proteína activadora-1; proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico (CREB); el factor nuclear (NF) de células T activadas; factor de choque de calor-1; ß-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb; y NF-_kB. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finketman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002), y P. Cohen, y col., Nature, 2, 1-8, (2001). Por consiguiente, la dirección de la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de muchas patologías y afecciones dispares, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)); asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)); cáncer (Beals, y col., Science, 275, 1930-1933 (1997), L Kim, y col., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q. Eastman, y col., Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999)); diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, síndrome X y obesidad (S. E. Nikoulina, y col., Diabetes, 51, 2190-2198 (2002), Orena, y col., JBC, 95765-15772 (2000), y Summers, y col., J. Biol. Chem., 274, 17934-17940 (1999)); caída del pelo (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell, 1, 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)); trastornos del humor, tales como depresión (A. Adnan, y col., Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000)); muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001)); trastorno bipolar (Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); atrofia del músculo esquelético (G. J. Brunn, y col., Science, 277, 99-101 (1997), R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340 (1999), V. R. Dharmesh, y col., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551 (2002), y K. Baar, y col., A. J. Physiol., 276, C120-C127 (1999)); movilidad del esperma reducida (Vijayaraghavan, y col., Biol. Reproduction, 54, 709-718 (1996)); y en cardio-protección (C. Badorff, y col., J. Clin. Invest., 109, 373-381 (2002), S. Haq, y col., J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000), y H. Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)).

Ciertos derivados de pirazol de fórmula (II),

útiles como inhibidores de cdk2, cdk5 y GSK-3, se describen en la Publicación de Solicitud Internacional PCT de cesión común con la presente Nº WO 02/18346, donde R¹, R², R³ y R⁴ son como se definen en este documento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos; combinaciones de los mismos; y usos de los mismos en el tratamiento de, entre otros, afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona compuestos de fórmula (I)

y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, estando seleccionados dichos compuestos del grupo que está constituido por:

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico

cis-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico

cis-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico

cis-3-[5-(cicloheptanocarbonil-amino)-1H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-6-fluoro- bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,3-difluoro-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-carbámico

cis-3-[5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionado del grupo que está constituido por:

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico

cis-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (3-cloro-bencil)-carbámico

cis-3-{5-[((R)tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico