Compuesto de fórmula (I):

Derivados de amidas heterocíclicas de utilización como inhibidores de citoquina.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos amida de fórmula (I):

en la que Ar¹, Q, Y y R³-R⁶ de fórmula (I) se definen posteriormente. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas implicadas en procesos inflamatorios y de esta manera resultan útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica. La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes a las que se hace referencia colectivamente como citoquinas proinflamatorias que desempeñan un papel en las enfermedades mediadas por citoquinas. Éstas, conjuntamente con varias otras moléculas relacionadas, median en la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y control de las infecciones patogénicas.

También se asocian los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias a varias enfermedades autoinmunológicas, tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello C.A. et al., Rev. Infect. Disease 6:51, 1984). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o provoca gran parte de la fisiopatología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide resulta invadido por células inflamatorias, resultando en destrucción de cartílago y hueso (Koch A.E. et al., J. Invest. Med. 43:28-38, 1995). Algunos estudios sugieren que los cambios inflamatorios mediados por las citoquinas podrían estar implicados en la patogénesis de las células endoteliales, incluyendo la restenosis tras la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) (Tashiro H. et al., Coron. Artery Dis. 12(2):107-13, marzo de 2001). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención farmacológica potencial en estas enfermedades es la reducción de las citoquinas proinflamatorias tales como TNF (también denominada, en su forma secretada libre de células, como TNFa) e IL-1ß. En la actualidad varias terapias anticitoquina se encuentran en ensayo clínico. Se ha demostrado la eficacia de un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNFa en varias enfermedades autoinmunológicas (Heath P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 24-25 de abril, 1997). Entre ellas se incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Cröhn y la colitis ulcerosa (Rankin E.C.C. et al., British J. Rheum. 35:334-342, 1997, y Stack W.A. et al., Lancet 349:521-524, 1997). Se cree que el anticuerpo monoclonal funciona mediante la unión a tanto TNFa soluble como a TNF unido a membrana.

Se ha construido un receptor de TNFa soluble que interactúa con TNFa. El enfoque es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNFa; ambos agentes se unen a TNFa soluble, reduciendo de esta manera su concentración. Una versión de este constructo, denominado Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente demostró su eficacia en un ensayo clínico de fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., Nature Biotechnology 15:1240, 1997). Otra versión del receptor de TNFa, Ro45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ), ha demostrado su eficacia en diversos modelos animales de inflamación pulmonar alérgica y lesión pulmonar aguda. Ro45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor TNF humano de 55 kDa soluble fusionado con la región bisagra del gen de la IgG1 de cadena pesada y expresado en células eucarióticas (Renzetti et al., Inflamm. Res. 46:S143, 1997).

En un gran número de procesos patológicos se ha encontrado que IL-1 interviene como molécula efectora inmunológica. Se ha investigado el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) en ensayos clínicos humanos. Se ha demostrado su eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase III humano, IL-1ra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, Nutrition 11:492, 1995). La osteoartritis es una enfermedad progresiva lenta caracterizada por la destrucción del cartílago articular. Se detecta IL-1 en líquido sinovial y en la matriz de cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha demostrado que los antagonistas de IL-1 reducen la degradación de los componentes de la matriz de cartílago en una diversidad de modelos experimentales de la artritis (Chevalier, Biomed. Pharmacother. 51:58, 1997). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmunológica; recientemente se ha demostrado que presenta importantes efectos sobre la modulación del remodelado óseo. Algunas citoquinas, tales como IL-1 y TNF, son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO es una importante molécula reguladora del hueso, con efectos sobre células de los linajes osteoblástico y osteoclástico (Evans et al., J. Bone Miner. Res. 11:300, 1996). La estimulación de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus insulino-dependiente muestra dependencia de IL-1. Algunos de estos daños pueden estar mediados por otros efectores, tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede afectar a este proceso mediante el control del nivel de tanto la ciclooxigenasa II como de la expresión de la óxido-nítrico sintetasa inducible (McDaniel et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211:24, 1996).

Se esperaría que los inhibidores de la producción de citoquinas bloquearan la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de COX-2 se ha demostrado que resulta incrementada por las citoquinas y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa que es responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4888, 1992). Por consiguiente, se esperaría que los inhibidores de las citoquinas, tales como IL-1, resultaran eficaces contra aquellos trastornos tratados en la actualidad con inhibidores de COX, tales como los NSAIDs familiares. Entre estos trastornos se incluyen el dolor agudo y crónico, así como síntomas de inflamación y la enfermedad cardiovascular.

Se ha demostrado el incremento de varias citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria activa (IBD). Se encuentra presente un desequilibrio mucosal de las IL-1 e IL-1ra intestinales en los pacientes que presentan IBD. Una producción endógena insuficiente de IL-1ra podría contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 10:49, 1996). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteína beta-amiloide, ovillos neurofibrilares y disfunción colinérgica en toda la región hipocámpica. Los daños estructurales y metabólicos presentes en la enfermedad de Alzheimer posiblemente se deben a una elevación sostenida de la IL-1 (Holden et al., Med. Hypotheses 45:559, 1995). Se ha reconocido una función de la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). IL-1ra muestra una clara relación entre la incidencia de sucesos inflamatorios agudos, así como con la de diferentes estadios de la fisiopatología de la infección por VIH (Kreuzer et al., Clin. Exp. Immunol. 109:54, 1997). Tanto IL-1 como TNF se encuentran implicados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado a la enfermedad periodontal puede deberse a una desregulación tanto de IL-1 como de TNF (Howells, Oral Dis. 1:266, 1995).

Las citoquinas proinflamatorias, tales como TNFa e IL-1ß también son importantes mediadores del choque séptico y se asocian a disfunción cardiopulmonar, síndrome del distrés respiratorio agudo (ARDS) y fallo orgánico múltiple. En un estudio de pacientes con sepsis en la presentación en el hospital, se encontró una correlación entre los niveles de TNFa y de IL-6 y complicaciones sépticas (Terregino et al., Ann. Emerg. Med. 35:26, 2000). También se ha implicado la TNFa en la caquexia y...

1. Compuesto de fórmula (I):

Q es un nitrógeno o CR^pR^v,

Y es CR^pR^v, CR^p=CR^v, O, N-R^x o S(O)_n,

en donde R^p, R^v y R^x son hidrógeno o alquilo C_1-5,

Ar¹ es carbociclo opcionalmente sustituido con un R¹, y en el que Ar¹ se sustituye independientemente con dos grupos R²,

R¹ es NO₂, N(R^a)₂ o la fórmula:

J-M¹-M²-, en la que

uno de entre M¹ y M² es S(O)_m y el otro es N-R^a,

J se selecciona de entre alquilo C_1-10 y carbociclo, opcionalmente sustituyendo cada uno con R^b,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-6 o cicloalquilo C_3-7, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, acilo C_1-4, aroilo, alcoxi C_1-4, que opcionalmente pueden halogenarse parcial o totalmente, halógeno, alcoxicarbonilo C_1-6, carbociclosulfonilo y -SO₂-CF₃,

cada R⁴ y R⁵ se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_1-6 y halógeno,

cada R³ y R⁶ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, cicloalquilo C_3-8, alcoxi C_1-5, alquiltio C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxi C_1-5, acilamino C_1-5, cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se encuentra parcial o totalmente halogenado, alquilsulfonilamino C_1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitrilo,

arilalquilo C_0-6, heteroaril-C_0-6-alquilo, en donde el heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, cicloalquil-C_0-6-alquilo o heterociclil-C_0-6-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo, sustituyendo opcionalmente cada uno de R³ o R⁶ anteriormente indicados con R^c, o

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (II) o (III):

en las que Z se selecciona de entre arilo, cicloalquilo C_3-7, heterociclo seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo o heteroarilo seleccionado de entre tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinazolinilo e indazolilo, opcionalmente sustituyendo cada Z con uno a dos R^d,

R^a, R^b y R^c se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, cicloalquil-C_3-8-alquilo C_0-2, arilo, alcoxi C_1-5, alquiltio C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxi C_1-5, acilamino C_1-5,

o R^a, R^b y R^c se seleccionan de entre sulfonilamino C_1-5, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro y nitrilo,

R^d es tal como se ha definido para R^a, R^b y R^c, anteriormente,

aminoacilo o amino, en los que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C_1-5, aminoacilo C_1-3, arilalquilo C_0-3, cicloalquil-C_3-7-alquilo C_0-3, heteroarilalquilo C_0-3, heterociclilalquilo C_0-3, alquil-C_1-5-alcoxi C_1-5 o alquilamino-C_1-4 monosustituido o disustituido con alquilo C_1-3, o R^d es:

en las que a y t son, independientemente, 1, 2 ó 3 y L es un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S,

o R^d es Ar³-C(O)- y Ar³-S(O)_m, en las que Ar³ se selecciona de entre carbociclo, heterociclilo y heteroarilo,

cada carbociclo, heterociclilo y heteroarilo en el presente párrafo para R^d o Ar³ se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C_1-5, alcoxi C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5 o halógeno,

n es 0, 1 ó 2, y

m es 0, 1 ó 2,

o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos,

con la condición de que:

en el caso de que R¹ no se encuentre presente, uno de entre R³ o R⁶ debe presentar la fórmula (II) o (III),

o

en el caso de que R³ o R⁶ sea nitro, R¹ debe encontrarse presente.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Q es CH₂,

Y es CH=CH, N-R^x o S(O)_n,

J se selecciona de entre alquilo C_1-10, arilo o cicloalquilo C_3-7, sustituyendo opcionalmente cada uno con R^b,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-6 que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, acetilo, aroilo, alcoxi C_1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, metoxicarbonilo, fenilsulfonilo y -SO₂-CF₃,

cada R⁴ y R⁵ se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C₁-C₄, F, Cl y Br,

R^a, R^b y R^c se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C_1-5, alquenilo C_2-5, alquinilo C_2-5, carbociclo, alcoxi C_1-5, alquiltio C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilo C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5, aciloxi C_1-5, acilamino C_1-5, cada uno de los anteriormente mencionados opcionalmente se halogena parcial o totalmente,

o R^a, R^b y R^c se seleccionan de entre alquilsulfonilamino C_1-5, hidroxi, halógeno, nitro y nitrilo,

R^d es tal como se ha definido anteriormente para R^a, R^b y R^c,

aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C_1-4, aminoacilo C_1-3, arilalquilo C_0-3, cicloalquil-C_3-7-alquilo C_0-3, heteroaril-C_0-3-alquilo, heterociclil-C_0-3-alquilo, alquil-C_1-5-alcoxi C_1-5 o alquilamino C_1-4 monosustituido o disustituido con alquilo C_1-3,

Ar³-C(O)- y Ar³-S(O)_m, en los que Ar³ es heterociclilo,

cada arilo, heterociclilo en el presente párrafo para R^d o Ar³ se sustituyen opcionalmente con uno a dos alquilo C_1-5, alcoxi C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5 o halógeno, y

n es 0.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

Ar¹ se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,

cada Ar¹ se sustituye con un R¹, y se sustituye independientemente con dos grupos R²,

R¹ es NO₂, NH₂, acil-C_1-3-NH- o la fórmula:

J-S(O)_m-N(R^a)-,

J es alquilo C_1-10,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-6 que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado, y alcoxi C_1-3, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado,

cada R³ y R⁶ es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilamino C_1-5, cada uno de los anteriormente indicados opcionalmente se halogena parcial o totalmente, alquilsulfonilamino C_1-5, halógeno, nitro, nitrilo,

o

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (II) o (III):

en las que Z se selecciona de entre fenilo, cicloalquilo C_3-7, morfolinilo, tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y quinazolinilo, cada Z opcionalmente se sustituye con uno a dos R^d,

R^e y R^f son, independientemente, hidrógeno o alquilo C_1-3, y

m es 2.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que:

Y es CH=CH, N-CH₃, N-CH₂-CH₃, N-CH₂CH₂CH₃ o S,

Ar¹ es:

R¹ es la fórmula:

J-S(O)₂-NH,

J es alquilo C_1-5,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-5, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi C_1-2, que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado,

cada R⁴ y R⁵ es hidrógeno,

cada R³ y R⁶ es, independientemente, hidrógeno, acilamino C_1-5 opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitro,

o

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (II) o (III):

en las que Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo,

cada Z se sustituye opcionalmente con uno a dos R^d,

y

R^d se selecciona de entre:

alquilo C_1-5, cicloalquil-C_3-6-alquilo C_0-2, arilo, alcoxi C_1-5, amino, alquilamino C_1-5, dialquilamino C_1-5, acilamino C_1-5, halógeno, trifluorometilo, nitro, nitrilo, aminoacilo o amino en el que, para cada uno, el átomo de N se encuentra monosustituido o disustituido con alquilo C_1-3, aminoacilo C_1-2, fenilalquilo C_0-3, cicloalquil-C_3-6-alquilo C_0-2, alquil-C_1-5-alcoxi C_1-5 o alquil-C_1-3-N-(alquilo-C_1-3)₂,

Ar³-C(O)- y Ar³-S(O)_m-, en los que Ar³ es heterociclilo seleccionado de entre pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxalanilo, piperidinilo, pierazinilo, aziridinilo y tetrahidrofuranilo,

cada fenilo, heterociclilo y heteroarilo en el presente párrafo para R^d o Ar³ se encuentra opcionalmente sustituido con uno a dos de entre alquilo C_1-5, alcoxi C_1-5, alcoxicarbonilo C_1-5 o halógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

Y es N-CH₃ o S,

J es alquilo C_1-3,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_1-5 que opcionalmente puede encontrarse parcial o totalmente halogenado y alcoxi C_1-2, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

cada R³ y R⁶ es, independientemente, hidrógeno, acilamino C_1-5 opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitro,

o

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (II):

en la que Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo,

sustituyendo opcionalmente cada Z con uno a dos R^d, y

R^d se selecciona de entre:

alquilo C_1-3, metoxi, amino, F, Cl, nitro,

aminoacilo o amino, en el que, para cada uno, el átomo de N se monosustituye o disustituye con alquilo C_1-3, aminoacilo C₁, bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, alquilo-C_1-3-alcoxi C_1-3 o alquil-C_1-3-N-(alquilo C_1-2)₂,

Ar³-C(O)- y Ar³-S(O)_m-, en los que Ar³ es heterociclilo seleccionado de entre morfolinilo y piperazinilo,

cada grupo fenilo y heterociclilo en el presente párrafo para R^d o Ar³ se sustituye opcionalmente con uno a dos de entre alquilo C_1-3, alcoxi C_1-3, alcoxicarbonilo C_1-5 o halógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

Y es N-CH₃,

Ar¹ es:

y

R^d es morfolinil-C(O)-.

7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

Y es S,

Ar¹ es:

R^d se selecciona de entre:

metilo, metoxi, amino, F, Cl, nitro,

CH₃NHCO-, (CH₃)₂NCO-, CH₃NH-, (CH₃)₂N(CH₂)₃NH-, ciclopropil-NH-, ciclopropilmetil-NH-, ciclohexilmetil-NH-, CH₃OCH₂CH₂NH-, (CH₃)₂NCO-NH- y Ar³-S(O)_m, en los que Ar³ es morfolinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_1-5.

8. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (III):

R^e y R^f se seleccionan de entre metilo y etilo, y

Ar¹ es:

9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R¹ no se encuentra presente,

Y es S o N-alquilo C_1-5,

Ar¹ se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo,

cada Ar¹ se sustituye independientemente con dos grupos R²,

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_3-6 que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, alcoxi C_1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

uno de entre R³ o R⁶ presenta la fórmula (II):

en la que Z se selecciona de entre fenilo, cicloalquilo C_3-7, morfolinilo, tiomorfolinilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo y quinazolinilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que:

Y es S o N-CH₃,

Ar¹ es:

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_3-5, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi C_1-4, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

cada R⁴ y R⁵ es hidrógeno,

Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que:

R² se selecciona independientemente de entre alquilo C_4-5, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente, y alcoxi C_1-3, que opcionalmente puede halogenarse parcial o totalmente,

Z se selecciona de entre fenilo, ciclopropilo, morfolinilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y quinoxalinilo.

12. Compuesto según al reivindicación 11, en el que Z es piridinilo.

13. Compuesto seleccionado de entre:

o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

14. Compuesto seleccionado de entre:

o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

15. Compuesto seleccionado de entre:

o los ácidos farmacéuticamente aceptables y sales o isómeros de los mismos.

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Q es un átomo de carbono y R⁶ es:

comprendiendo dicho procedimiento:

1) acoplar una amina II que porta Ar¹ con ácido nitrocarboxílico III utilizando condiciones de acoplamiento adecuadas en un solvente adecuado para producir el compuesto IV:

2) reducir IV para formar la amina V bajo condiciones reductoras adecuadas, seguido del acoplamiento de la amina V resultante con un ácido carboxílico que porta Z bajo condiciones de acoplamiento adecuadas en un solvente adecuado:

y posteriormente aislar el compuesto producto de fórmula (I).

17. Composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 15 y uno o más portadores y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.

20. Utilización de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o condición mediada por citoquinas.