DERIVADOS DE ÁCIDO AMINOFOSFÓNICO, SALES DE ADICIÓN DE LOS MISMOS Y MODULADORES DEL RECEPTOR S1P.

Un derivado de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula general (1) [en donde R1 es un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, en donde el grupo aralquilo tiene opcionalmente en alguna posición en su anillo benceno un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo acetilo o un grupo ciano; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroximetilo; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO o SO2; Y es -CH2O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH- o -CH(OH)CF2-; y n es un número entero de 1 a 4], uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos

La presente invención se refiere a derivados de ácido aminofosfónico, sus sales y sus hidratos que son de utilidad como moduladores del receptor de esfingosina–1–fosfato (S1P).

Se probó que el esfingosina–1–fosfato (mencionado de ahora en adelante simplemente como S1P), que previamente fue considerado un producto meramente intermediario en el metabolismo de la esfingosina, tiene una capacidad para facilitar el crecimiento celular y regular la motilidad celular. Algunos estudios mostraron ahora que S1P, un mediador lipídico previamente desconocido, está implicado en un amplio rango de acciones fisiológicas, incluyendo apoptosis, modificación de la morfología celular y contracción vascular (artículo no patente 1 y artículo no patente 2). El lípido actúa tanto como un segundo mensajero intracelular como un mediador intercelular; su papel como un mediador intercelular se estudió particularmente de manera intensiva. S1P induce la transducción de señales por medio de una familia receptores acoplados con la proteína G de la membrana celular designada como Edg (que representa el gene diferencial endotelial) (Artículo no patente 1 y Artículo no patente 3). Los subtipos actualmente conocidos de los receptores de S1P son Edg1, Edg–3, Edg–5, Edg–b y Edg–8, que también se mencionan como S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5, respectivamente.

Muchos estudios de estos receptores de S1P sugieren que los moduladores del receptor de S1P, que se unen con estos receptores y actúan como agonistas o antagonistas de los receptores de S1P, son efectivos contra un amplio espectro de enfermedades. Por ejemplo, se mostró que los compuestos que actúan sobre Edg–5 son efectivos contra arteriosclerosis, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática (Artículo de patente 1). Se mostró que los compuestos que actúan sobre Edg–1, Edg–3 o Edg–5 son efectivos agentes terapéuticos o preventivos contra diversas enfermedades respiratorias, incluso asma bronquial crónica, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), neumonía intersticial, neumonía intersticial idiopática, cáncer de pulmón y neumonitis por hipersensibilidad (Artículo de patente

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2). Además, se mostró que los compuestos que actúan como agonistas de Edg–1 son efectivos agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades vasculares periféricas, tales como arteriosclerosis obliterans, tromboangiítis obliterans, enfermedad de Buerger y neuropatía diabética, septicemia, angiítis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto de miocardio, edema, arteriosclerosis, venas varicosas, tales como hemorroides, fisura anal y fístula anal, aneurisma arterial de disección, estenocardia, DIC, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia orgánica múltiple, escaras, quemadura, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, trasplante de corazón, trasplante de riñón, trasplante de piel, trasplante de hígado, trasplante de médula ósea, osteoporosis, hepatitis crónica, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica y glomerulosclerosis (Artículo de patente 3). Por otra parte, se mostró que los compuestos que actúan como agonistas de los receptores de S1P modulan la migración de leucocitos (Artículo no patente 4 y Artículo no patente 5). Más aún, se mostró que los derivados mencionados en los Artículos no patente antes mencionados son efectivos no sólo contra diversos trasplantes de órganos y GVHD, sino también contra enfermedades autoinmune tales como artritis reumatoidea, lupus nefrítico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I y de tipo II y enfermedad de Crohn, enfermedades alérgicas, tales como dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica y enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad intestinal inflamatoria y colitis ulcerativa (Artículo de patente 4 y Artículo de patente 5). Los derivados de ácido fosfórico similares a los que se describen en los Artículos de patente 4 y 5 y actúan como antagonistas de los receptores de S1P se describen en el Artículo de patente 6. Otros moduladores de receptores de S1P se describen en los Artículos de patente 7, 8, 9 y 10.

En el curso de los estudios para desarrollar compuestos que tienen capacidad de modular los receptores de S1P, que están implicados en el inicio de diversos trastornos, los presentes inventores dirigieron su atención a los derivados de ácido aminofosfónico que tienen diferentes estructuras a partir de los compuestos previamente conocidos e hicieron un esfuerzo por buscar nuevos moduladores de receptores de S1P. Recientemente, los agonistas del receptor de S1P con un grupo amino junto con una unidad de ácido fosfónico se describieron en los Artículos de patente 11, 12 y 13. Cada uno de estos compuestos tiene una estructura en la que el grupo amino está integrado en su estructura de ligación. Esta estructure difiere de la estructura de los compuestos de la presente invención, que esencialmente tiene la forma de ácido º–aminofosfónico o ácido º–aminofosfónico en los que un grupo amino existe en la estructura de ligación. El Artículo de patente 14 describe compuestos similares pero los compuestos de la presente invención no están incluidos.

Así, es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de ácido aminofosfónico que puede modular efectivamente receptores de S1P con menos efectos colaterales.

Los presentes inventores realizaron extensivos estudios para hallar compuestos que tienen una capacidad de modular los receptores de S1P y son muy seguros. Como resultado, los inventores hallaron que ciertos derivados de ácido aminofosfónico con un grupo sulfuro de diarilo o éter diarílico que tienen una estructura diferente de cualquiera de los moduladores del receptor de S1P previamente conocidos actúan como potentes moduladores de los receptores de S1P. Es este hallazgo que llevó a la presente invención.

Conforme a ello, la presente invención proporciona un modulador del receptor de S1P que contiene como un ingrediente activo al menos un derivado de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula general (1):

**(Ver fórmula)**

[en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, en donde el grupo aralquilo tiene opcionalmente en alguna posición en su anillo benceno un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo acetilo o un grupo ciano; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroximetilo; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO

o SO2; Y es –CH2O–, –CH2–, –CH=CH–, –CH=CF–, –CH2CH2–, –CH2CFH– o –CH(OH)CF2–; y n es un número entero de 1 a 4], uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos.... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula general (1)

**(Ver fórmula)**

[en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4

5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, en donde el grupo aralquilo tiene opcionalmente en alguna posición en su anillo benceno un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo acetilo o un grupo ciano; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de

10 halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroximetilo; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO

o SO2; Y es –CH2O–, –CH2–, –CH=CH–, –CH=CF–, –CH2CH2–, –CH2CFH– o –CH(OH)CF2–; y n es un número entero de 1 a 4], uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos.

2. Un derivado de monoéster de ácido aminofosfónico de acuerdo con la reivindicación 1, uno de sus isómeros 15 ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos, en donde el compuesto representado por la fórmula general

(1) comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1a):

**(Ver fórmula)**

[en donde X, R3, R4 y n son como se definen con anterioridad].

3. Un derivado de monoéster de ácido aminofosfónico de acuerdo con la reivindicación 2, uno de sus isómeros 20 ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos, en donde R3 es un átomo de cloro.

4. Un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con la reivindicación 1, uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1b):

**(Ver fórmula)**

25 [en donde Z es –CH2–, –CH=CH–, –CH=CF–, –CH2CH2–, –CH2CHF– o –CH(OH)CF2–; y X, R3, R4 y n son como se definieron con anterioridad].

5. Un derivado de monoéster de ácido aminofosfónico de acuerdo con la reivindicación 4, uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos, en donde R3 es un átomo de cloro.

6. Un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con la reivindicación 1 y uno de sus isómeros ópticos, sales 30 farmacéuticamente aceptables o hidratos, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es

1) monoéster del ácido 2–amino–5–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–2–metilpentilfosfónico, 2) monoéster del ácido 2–amino–4–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–2–metilbutilfosfónico, 3) monoéster del ácido 2–amino–5–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–2–hidroximetilpentilfosfónico, 4) monoéster del ácido 2–amino–4–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–2–hidroximetilbutilfosfónico, 5) ácido 3–amino–5–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–3–hidroximetilpentilfosfónico o 6) ácido 3–amino–6–[4–(3–benciloxifeniltio)–2–clorofenil]–3–hidroximetilhexilfosfónico.

7. Un modulador del receptor de esfingosina–1–fosfato (S1P) que contiene como ingrediente activo al menos un derivados de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

10 [en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, en donde el grupo aralquilo tiene opcionalmente en alguna posición en su anillo benceno un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo acetilo o un grupo ciano; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior

15 halogenado o no halogenado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroximetilo; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; X es S, SO

o SO2; Y es –CH2O–, –CH2–, –CH=CH–, –CH=CF–, –CH2CH2–, –CH2CFH– o –CH(OH)CF2–; y n es un número entero de 1 a 4], uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos.

20 8. El modulador del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) contiene como ingrediente activo al menos un derivado de monoéster de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula general (1a):

**(Ver fórmula)**

[en donde X, R3, R4 y n son como se definen con anterioridad], uno de sus isómeros ópticos, sales 25 farmacéuticamente aceptables o hidratos.

9. El modulador del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) contiene como ingrediente activo al menos un derivado de monoéster de ácido aminofosfónico representado por la siguiente fórmula general (1b):

[en donde R3, R4, X, Z y n son como se definieron con anterioridad], uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos.

10. Un agente farmacéutico que contiene como ingrediente activo al menos un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno de sus isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos.

11. Uso de al menos un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno de sus isómeros ópticos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para la preparación de un medicamento para modular el receptor de esfingosina–1–fosfato (S1P).

12. Uso de al menos un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno de sus isómeros ópticos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad vascular periférica.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad vascular periférica es arteriosclerosis, arteriosclerosis obłiterans, fibrosis renal, fibrosis hepática, asma bronquial crónica, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de distrés respiratorio en adultos (ADS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), neumonía intersticial, neumonía intersticial idiopática, cáncer de pulmón, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad de Buerger, neuropatía diabética, septicemia, angiítis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto de miocardio, edema, venas varicosas, aneurisma arterial de disección, estenocardia, DIC, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia orgánica múltiple, escaras, quemadura, colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn.

14. Uso de al menos un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno de sus isómeros ópticos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el rechazo de un trasplante de corazón, un trasplante de riñón, un trasplante de piel, un trasplante de hígado o un trasplante de médula ósea.

15. Uso de al menos un derivado de ácido aminofosfónico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, uno de sus isómeros ópticos, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar artritis reumatoidea, lupus nefrítico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica o dermatitis de contacto alérgica.