Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación.

LOS COMPUESTOS DE FORMULA I Y SUS DERIVADOS DISULFURO Y SALES,

SON PRODUCTOS INTERMEDIARIOS IMPORTANTES PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS QUE PRESENTAN UNA ACCION INMUNIZADORA DE PLANTAS Y MICROBICIDA, TENIENDO DICHOS COMPUESTOS LA FORMULA III EN LOS COMPUESTOS DE FORMULAS I Y III, X ES HALOGENO, N EN 0,1,2 O 3 Z ES CN, CO-A O CS-A A ES HIDROGENO, HALOGENO, OR{SUB,1}, SR{SUB,2} Y N(R{SUB,3})R{SUB,4}; R{SUB,1} A R{SUB,4} SON HIDROGENO, UN RADICAL HIDROCARBONADO QUE CONTIENE NO MAS DE 8 ATOMOS DE CARBONO, INSATURADO O SATURADO, DE CADENA ABIERTA, SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, UN RADICAL HIDROCARBONADO QUE CONTIENE NO MAS DE 10 ATOMOS DE CARBONO, SATURADO O INSATURADO, SUSTITUIDO O CICLICO NO SUSTITUIDO, FENETILO O BENCILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, UN GRUPO ALCANOILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, QUE CONTIENE NO MAS DE 8 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO BENZOILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, O UN RADICAL HETEROCICLILO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR; O R{SUB,3} Y R{SUB,4}, JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO ALCUAL ESTAN UNIDOS, FORMAN UN RADICAL HETEROCICLICO SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR, DE 5 O 6 MIEMBROS, QUE TIENE 1-3 HETEROATOMOS O, S Y/O N. SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS DE FORMULA I.

Derivados de ácido 3-amino-2-mercaptobenzoico y procedimientos para su preparación.

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:

        I

y al disulfuro del mismo y sales del mismo, a procedimientos para la preparación del mismo , y al uso del mismo para la preparación de compuestos que tienen una acción microbicida e inmunizante de plantas de la fórmula III:

En los compuestos de las fórmulas I y III:

X es flúor,

n es 0, 1, 2, ó 3;

Z es CN, CO-A ó CS-A,

A es hidrógeno, OR₁, SR₂, y N(R₃)R₄;

R₁ a R₄ son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o

R₃ y R₄, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; excepto un compuesto en el que n es 0 y Z es CN o CONH₂ o COOH.

Los compuestos de la fórmula I tienen al menos un grupo básico, y por consiguiente, pueden formar sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico, o un ácido de haluro de hidrógeno, con ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo ácido acético, o ácido oxálico, malónico, maleico, fumárico, o ftálico, con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido ascórbico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, o con ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido metan-o p-toluen-sulfónico.

En base al grupo SH o a un grupo ácido en el sustituyente Z, los compuestos de la fórmula I puede formar además sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, una amina mono-, di-, o tri- alquílica inferior, por ejemplo, amina etil-, dietil-, trietil-, o dimetil-propílica, o una amina mono-, di-, o tri-hidroxialquílica inferior, por ejemplo, amina mono-, di-, o tri-etanólica. Si es apropiado se pueden formar además las sales internas correspondientes.

A menos que se definan de otra manera, los términos generales utilizados anteriormente y más adelante, tienen los significados dados a continuación:

Los radicales de hidrocarburo pueden ser saturados o insaturados, y de cadena abierta o cíclicos, o una mezcla de cadena abierta y cíclicos, o una mezcla de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo cloropropilmetilo o bencilo.

Los grupos alquilo son de cadena recta o ramificada, dependiendo del número de átomos de carbono, y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, amilo secundario, amilo terciario, 1-hexilo, ó 3-hexilo.

Los radicales de hidrocarburo insaturados son los grupos alquenilo, alquinilo, o alqueninilo, con al menos 3 enlaces múltiples, por ejemplo, butadienilo, hexatrienilo, 2-penten-4-inilo.

Alquenilo debe entenderse para significar alquenilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo alilo, metalilo, 1-metilvinilo, o but-2-en-1-ilo. Se prefieren los radicales de alquenilo con una longitud de cadena de 3 a 4 átomos de carbono.

Alquinilo de la misma manera puede ser de cadena recta o ramificada, dependiendo del número de átomos de carbono, por ejemplo, propargilo, but-1-in-1-ilo, y but-1-in-3-ilo. Se prefiere propargilo.

Los radicales de hidrocarburo insaturados cíclicos pueden ser aromáticos, por ejemplo, fenilo y naftilo, o no aromáticos, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctadienilo, o parcialmente aromáticos, por ejemplo tetrahidronaftilo e indanilo.

Halógeno o halo y Hal son flúor, cloro, bromo, o yodo, de preferencia flúor, cloro, o bromo.

Haloalquilo puede contener átomos de halógeno idénticos o diferentes, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y 3,3,3-trifluoropropilo.

Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi normal, isobutiloxi, butiloxi secundario, y butiloxi terciario; preferentemente metoxi y etoxi.

Haloalcoxi es, por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, y 2,2-difluoroetoxi.

Cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Alcanoílo es de cadena recta o ramificada. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo u octanoílo.

Un radical de heterociclilo se entiende para significar anillos aromáticos o no aromáticos de 5 ó 6 miembros, con los heteroátomos N, O y/o S. Un grupo benzo insustituido o sustituido se puede fundir además sobre este radical de heterociclilo enlazando el resto de la molécula. Los ejemplos de los grupos heterociclilo son piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, oxazolilo, y los anillos parcial o totalmente hidrogenados correspondientes. Los ejemplos de los grupos heterociclilo con un grupo benzo fundido encima, son quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, quinoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, e indolinilo.

Los compuestos de fórmula III que tienen una acción microbicida e inmunizante de plantas, y los procedimientos para su preparación se conocen, por ejemplo, del documento EP-A-313.512. Los procedimientos descritos en la misma no son adecuados para la preparación industrial ya que comprenden muchas etapas de reacción, algunas de las cuales son complejas, y por consiguiente, el resultado global es un rendimiento insatisfactorio.

Por consiguiente, existe una necesidad de una síntesis novedosa, industrialmente más conveniente, para estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, permiten tener un acceso novedoso a los compuestos de la fórmula III, que se muestra en la Ecuación 1. Esta síntesis se distingue por una fácil accesibilidad del precursor, el uso de reactivos acostumbrados y buenos rendimientos, inclusive en los casos en donde no se aísle un producto intermediario.

De la misma manera, la presente invención se refiere a esta síntesis.

En las fórmulas de la Ecuación 1,

X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₁₂, en particular alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos.

Los precursores de la fórmula V son compuestos que se pueden obtener industrialmente, o se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante reducción de los compuestos de nitro correspondientes.

Ecuación 1

Detalladamente, las etapas de reacción se pueden realizar como sigue:

Las reacciones (1), (2) y (3) como tales, se describen, por ejemplo en:

Org. Synthesis, CoII, Volumen III, página 76;

J.Het.Chem. Volumen 17, página 1325 (1980);

Patente US-5.374.737;

Ukrain. Khim. Zhur. Volumen 22,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

        I

o el disulfuro del mismo o una sal del mismo,

donde:

X es flúor,

n es 0, 1, 2, ó 3;

Z es CN, CO-A o CS-A,

A es hidrógeno, OR₁, SR₂, y N(R₃)R₄;

R₁ a R₄ son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o

R₃ y R₄, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; excepto un compuesto en el que n es 0 y Z es CN o CONH₂ o COOH.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en la que:

Z es CN, CO-A o CS-A

A es OR₁, SR₂ o N(R₃)R₄; y donde:

R₁, R₂ y R₃ son hidrógeno, alquilo C₁-C₈, que está insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo C₃-C₆, alcoxi C₁-C₄, fenoxi, benciloxiaciloxi C₁-C₄, benzoiloxi, hidroxilo, nitro, ciano, alcanoílo C₁-C₄, benzoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo C₁-C₄, benciloxicarbonilo, amino, aquilamino C₁-C₄, dialquilamino C₁-C₄, o heterociclilo, alquenilo C₃-C₆ que está insustituido o sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno; alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alcanoílo C₁-C₄, fenilo, bencilo, o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos de una vez a tres veces por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, haloalquilo C₁-C₂, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, o nitro, o naftilo, benzoílo, o heterociclilo, que están insustituidos o sustituidos de una vez a tres veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo C₁-C₂, halometilo, o nitro, o

R₄ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, fenilo o bencilo; o

R₃ y R₄, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un anillo de 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, O, S y/o N, donde los anillos mencionados están insustituidos o sustituidos una vez a dos veces de una manera idéntica o diferente por halógeno, alquilo C₁-C₃, o alcoxicarbonilo C₁-C₂.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

n es 0 ó 1,

Z es CN o CO-A,

A es OR₁, o SR₂; o N(R₃)R₄; y donde

R₁ a R₄ son como se definen para la reivindicación 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que:

n es 0 ó 1,

Z es CN o CO-A,

A es OR₁, o SR₂; y

R₁ y R₂ son hidrógeno, alquilo C₁-C₆, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C₃-C₆ o alcoxi C₁-C₂, alquenilo C₃-C₄ que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, alquinilo C₃-C₄, cicloalquilo C₃-C₆ o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, haloalquilo C₁-C₂, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, o nitro.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en la que

X, n, y Z son como se definen para la fórmula I, y en la que

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo, y además hacer reaccionar éste para dar un compuesto de la fórmula I en la que

X, n y Z son como se definen para la fórmula I.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que

X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en la que:

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

con una base acuosa fuerte.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde se utiliza una solución de hidróxido de potasio o solución de hidróxido de sodio como la base.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde la reacción se lleva a cabo a 120-150ºC bajo una presión de 1-5 bar.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula III en la que

X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en la que:

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en la que

X, n y Z son como se definen por la fórmula I, y en la que

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

con una base acuosa fuerte para dar un compuesto de la fórmula Ia o una sal del mismo, y, si se desea, o bien

b1) convertirlo en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito orgánico o inorgánico, y si se desea, convertir éste en un compuesto de la fórmula III; ó

b2) convertirlo en un compuesto de la fórmula I y convertir éste en un compuesto de la fórmula III mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito inorgánico u orgánico.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula IIIa:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que:

X, n y Z son como se definen para la fórmula I, y en la que:

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

con una base acuosa fuerte, para dar un compuesto de la fórmula Ia ó una sal del mismo, y convertir éste directamente, sin aislamiento, en un compuesto de la fórmula IIIa mediante diazotización con ácido nitroso o un nitrito inorgánico u orgánico.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, donde la primera etapa de reacción se lleva a cabo en solución de hidróxido de potasio a 120-170ºC, bajo una presión de 1-5 bar, y donde la diazotización se lleva a cabo con nitrito de sodio.

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I:

que comprende hidrolizar un compuesto de la fórmula VI, en la que

X, n y Z son como se definen para la fórmula I,

bajo condiciones neutras o básicas.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con SCN-T o con una sal de SCN en un disolvente, si es apropiado en la presencia de un ácido o de una base, y hacer reaccionar el compuesto así obtenido, de la fórmula IV, con un agente oxidante, por ejemplo SO₂Cl₂ ó Br₂ ó H₂SO₄/bromuro ó Cl₂, para dar un compuesto de la fórmula II, donde X, n, Z y T son como se definen en la reivindicación 5.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, donde se utiliza isotiocianato de metilo en la primera etapa de reacción, y se utiliza Br2 en la segunda etapa de reacción, y donde las dos etapas de reacción se realizan en un ácido carboxílico anhidro, y sin aislamiento del compuesto IV.

15. Un compuesto de la fórmula II

o una sal del mismo, en el que

X es flúor,

n es 0, 1, 2, ó 3;

T es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₃-C₆, alquinilo C₃-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo, o fenetilo sustituidos o insustituidos;

Z es CN, CO-A ó CS-A,

A es hidrógeno, halógeno, OR₁, SR₂ y N(R₃)R₄;

R₁ a R₄ son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o

R₃ y R₄, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; y

con la excepción de los compuestos II y IV en los que Z es COOH ó COOC₂H₅, n es 0 y T es hidrógeno.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que:

n es 0 ó 1;

T es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

Z es CN o CO-A;

A es OR₁, SR₂, o N(R₃)R₄; y en la que

R₁ a R₄ son como se definen para la reivindicación 2.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que

A es OR₁, ó SR₂; y

R₁ y R₂ son hidrógeno, alquilo de C₁-C₆, que es insustituido o sustituido por 1-3 átomos de halógeno, cicloalquilo C₃-C₆, o alcoxi C₁-C₂; alquenilo C₃-C₄, que es sustituido o no sustituido por 1-3 átomos de halógeno; alquinilo C₃-C₄, cicloalquilo C₃-C₆ o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, haloalquilo C₁-C₂, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, o nitro.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que:

n es 0;

T es hidrógeno o metilo;

Z es CO-A,

A es OR₁; y

R₁ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C₁-C₂, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, haloalquilo C₁-C₂, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, o nitro.

19. Un compuesto de la fórmula IV

o una sal del mismo, en el que

X es flúor,

n es 0, 1, 2, ó 3;

Z es CN, CO-A ó CS-A,

A es hidrógeno, OR₁, SR₂, y N(R₃)R₄;

R₁ a R₄ son hidrógeno, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena abierta, sustituido o insustituido, que contiene no más de 8 átomos de carbono, un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, sustituido o insustituido, que contiene no más de 10 átomos de carbono, bencilo o fenetilo sustituidos o insustituidos, un grupo alcanoílo sustituido o insustituido que contiene no más de 8 átomos de carbono, grupo benzoílo sustituido o insustituido, o un radical de heterociclilo sustituido o insustituido; o

R₃ y R₄, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son un radical heterocíclico sustituido o insustituido de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos O, S, y/o N; excepto un compuesto en el que Z es COOC₂H₅, n es 0 y T es hidrógeno.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que

n es 0;

T es hidrógeno o metilo;

Z es CO-A,

A es OR₁; y

R₁ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, que está insustituido o sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o alcoxi C₁-C₂, cicloalquilo C₃-C₆, o fenilo, bencilo o fenetilo, cuyos anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos una vez o dos veces por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₄, haloalquilo C₁-C₂, alcoxi C₁-C₂, haloalcoxi C₁-C₂, o nitro.