DERIVADOS DE (4-(HETEROARIL)PIPERACIN-1-IL)-(FENIL 2,5-SUSTITUIDO)METANONA COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 (GLYT-1) PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS E NEUROPSIQUIATRICOS.
Compuestos de la fórmula general
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/014082.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: JOLIDON, SYNESE, NORCROSS, ROGER, DAVID, PINARD, EMMANUEL, NARQUIZIAN,ROBERT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D277/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
- C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
- C07D285/08 C07D […] › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,4; Tiadiazoles-1,2,4 hidrogenados.
- C07D285/135 C07D 285/00 […] › Atomos de nitrógeno.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/427 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/433 A61K 31/00 […] › Tiadiazoles.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D277/42 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
- C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
- C07D285/08 C07D 285/00 […] › Tiadiazoles-1,2,4; Tiadiazoles-1,2,4 hidrogenados.
- C07D285/12 C07D 285/00 […] › Tiadiazoles-1,3,4; Tiadiazoles-1,3,4 hidrogenados.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Derivados de [4-(heteroaril)piperacin-1-il]-(fenil 2,5-sustituido)metanona como inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) para el tratamiento de trastornos neurológicos e neuropsiquiátricos.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
en la que
R3/R3' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, CN, NO2, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-piridin-2-, -3- o -4-ilo, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por NO2 o halógeno, o es alquilo inferior sustituido por halógeno o es -C(O)-alquilo inferior;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Wiley, NY; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo finos procesos gliales.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del ~50% en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89(2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general
en la que
R3/R3' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, CN, NO2, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-alquilo C1-C7, -S(O)2-piridin-2-, 3 o 4-ilo, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por NO2 o halógeno, o es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -C(O)-alquilo C1-C7;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula IA que se ajustan a la fórmula I de la reivindicación 1
en la que
R3/R3' con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, CN, NO2, -S(O)2-fenilo, -S(O)2-alquilo C1-C7, -S(O)2-piridin-2-, -3- o -4-ilo, fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por NO2 o halógeno, o es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -C(O)-alquilo C1-C7;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de la fórmula IB de conformidad con la fórmula I de la reivindicación 1
en la que
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de la fórmula IC de conformidad con la fórmula I de la reivindicación 1
en la que
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en la que R1 es OR1' y R1' es alquilo C1-C7.
6. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 5, cuyos compuestos son:
[4-(5-bencenosulfonil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
2-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carbonitrilo,
2-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-tiazol-5-carbonitrilo,
[4-(5-bencenosulfonil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-metanona,
[4-(5-bencenosulfonil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
{4-[5-(butano-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-metanona,
(2-((R)-sec-butoxi)-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-((S)-sec-butoxi)-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona o
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metil-5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
7. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en la que R1 es OR1' y R1' es alquilo C1-C7 sustituido por halógeno.
8. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 7, cuyos compuestos son:
2-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-tiazol-5-carbonitrilo,
{4-[5-(butano-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-metil-4-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-{4-[5-(2,2,2-trifluor-etil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}- metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-{4-[5-(2,2,2-trifluor-etil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}- metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-{4-[5-(2,2,2-trifluor-etil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}-metanona,
[5-etanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-metil-5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-metil-5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona o
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
9. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en la que R1 es OR1' y R1' es -(CH2)n-cicloalquilo.
10. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 9, cuyos compuestos son:
2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carbonitrilo,
[4-(5-bencenosulfonil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
{4-[5-(butano-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-il}-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
3-[4-(5-ciano-tiazol-2-il)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida o
4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida.
11. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en la que R1 es SR1'.
12. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 11, cuyo compuesto es la (2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
13. Un compuesto de la fórmula IB según la reivindicación 3, en la que R1 es OR1', siendo R1' alquilo C1-C7.
14. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 13, cuyo compuesto es la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona.
15. Un compuesto de la fórmula IB según la reivindicación 3, en la que R1 es OR1', siendo y R1' (CH2)n-cicloal-quilo.
16. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 15, cuyo compuesto es la 4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida.
17. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 4, en la que R1 es OR1'.
18. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 17, cuyos compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona o
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piperazin-1- il]-metanona.
19. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula I definido en las reivindicaciones de 1 a 18, cuyo proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
en presencia de un agente activante para obtener un compuesto de la fórmula
en la que X1 y X2 y los sustituyentes R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, siempre que se prepare con un un proceso reivindicado en la reivindicación 19 o con un método equivalente.
21. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y excipientes farmacéuticamente idóneos.
22. Un medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de absorción de glicina.
23. Un medicamento según la reivindicación 22, en el que las enfermedades son psicosis, dolor, disfunción de la memoria y del aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que están alterados procesos cognitivos, por ejemplo trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
24. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa de la memoria y del aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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