DERIVADOS DE 4-ANILINO QUINAZOLINA COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS.

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:

Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos.

La invención se refiere a determinados derivados de quinazolina nuevos, o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-tumoral y son por esto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también trata de procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, de composiciones farmacéuticas que los contienen y de su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando procedimientos alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de la acción potenciada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indesea-dos.

Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).

Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerígenas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden dividirse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que se codifica por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.

Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 2, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 48.1; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el futuro.

Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más...

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:

en la que:

G¹ y G² son cada uno independientemente halógeno;

R¹-X¹ se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R¹-X¹ lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro;

X² es un enlace directo;

Q¹ es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q¹ lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es heterociclilo,

y en la que Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^a o R^b lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C);

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G², X¹ y X² tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹ es un anillo heterociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con un heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X²-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q¹ lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (22C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino y un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno,

y en la que Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en el que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^a o R^b lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).

3. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G², X¹ y X² tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹ es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q¹ lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)-amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros.

4. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G², X¹ y X² tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹ es un anillo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado, con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está unido al grupo X²-O- por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil(-6C)alquilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo (1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo

y en la que Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^a o R^b lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi (1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que no contiene oxígeno, cuyo anillo opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).

5. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G², X¹ y X² tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹ se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo unido al grupo X²-O- por un átomo de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de halógeno, ciano, carbamoilo, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), sulfamoilo, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo,

y en la que Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^a o R^b lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano y alcoxi (1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y metilendioxi, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),

y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).

6. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G² y X¹ tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹-X² se selecciona de pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo y piperidin-3-ilo, en el que Q¹ está sustituido en la posición 1 con un grupo seleccionado de alquilo (1-4C), alquilsulfonilo (1-4C), alcanoilo (2-4C), alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C), aminoalquil(1-3C)sulfonilo, N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo, N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo, pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), 3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C), morfolino-alcanoilo(2-4C) y un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es pirrolidin-2-ilo,

y en la que cualquiera grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q¹ o que está representado por Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y halógeno,

y en la que cualquier grupo alcanoilo (2-4C) en un sustituyente en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo (1-3C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) y halógeno.

7. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G² y X¹ tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹-X² se selecciona de piperidin-3-ilo, (3R)-piperidin-3-ilo, (3S)-piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo, y en el que el grupo piperidinilo en Q¹-X² está sustituido en el nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoil-metilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinacetilo, 2-piperidinpropionilo, morfolinacetilo, 2-morfolinpropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² se selecciona de morfolino, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,

y en la que cualquier grupo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino o piperazin-1-ilo en un sustituyente en Q¹ o que está representado por Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro y cloro,

y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo o isobutirilo en un sustituyente en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y metilo,

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en un sustituyente en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro y cloro.

8. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada R¹, G¹, G² y X¹ tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹-X² es un grupo de fórmula A:

en la que:

R⁴ se selecciona de carbamoilo, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno,

y en la que Q² está unido a X³ por un átomo de nitrógeno del anillo,

y en la que Q² lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R⁴ lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi (1-6C),

R⁵ se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo (2-6C), carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoilalquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C) y alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R⁵ lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y NR^aR^b, en el que R^a es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^b es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en R^a o R^b lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi (1-4C),

o R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo (2-4C),

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por R^a y R^b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C).

9. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, en la que cada uno de R¹, G¹, G² y X¹ tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y

Q¹-X² es un grupo de fórmula A:

en la que:

R⁴ se selecciona de N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un grupo de fórmula:

Q²-X³-

en la que X³ es CO y Q² se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,

y en la que Q² lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro y metilo,

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R⁴ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi,

R⁵ se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo e isobutilo,

y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) en R⁵ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de metoxi.

10. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que G¹ es fluoro y G² es cloro.

11. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R¹-X¹ se selecciona de hidrógeno y alcoxi (1-4C).

12. Un derivado de quinazolina de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R¹-X¹ es metoxi.

13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

R¹-X¹ es alcoxi (1-4C);

Q¹-X² es un grupo de fórmula A:

en la que:

R⁴ es N,N-dimetilcarbamoilo o morfolinocarbonilo;

R⁵ es hidrógeno o metilo;

G¹ es fluoro; y

G² es cloro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1 en la que:

R¹-X¹- se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;

X² es un enlace directo;

Q¹ es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, cuyo anillo está unido al grupo X²-O- por un átomo de carbono en el anillo,

y en el que átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q¹ lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-4C), N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo, alcanoilo (2-4C), sulfamoilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo, cianoalquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C), carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C), alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_q (en el que q es 0, 1 ó 2), aminoalquil(1-3C)S(O)_q (en el que q es 0, 1 ó 2), N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_q (en el que q es 0, 1 ó 2) y N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_q (en el que q es 0, 1 ó 2),

y Q¹ lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C),

y en la que cualquier alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C) en Q¹ lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de fluoro y cloro; y

G¹ y G² se selecciona cada uno independientemente de fluoro, cloro y bromo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

R¹-X¹- se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);

X² es un enlace directo;

Q¹ es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo X²-O- por un átomo de carbono en el anillo,

y en la que Q¹ lleva un sustituyente en un átomo de carbono del anillo, seleccionado de carbamoilo, N-alquil(1-4C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, carbamoil-alquilo(1-3C), N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C), N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C), alcanoilo(2-4C), aminoalcanoilo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C), N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C), piperidino-alcanoilo(2-4C), piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilo y morfolino-alcanoilo(2-4C), o un grupo de fórmula:

Q^2-X³-

en la que X³ es CO y Q² se selecciona de pirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino,

y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q¹ lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C);

G¹ es fluoro; y

G² es cloro;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina; y

6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de:

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;

6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

6-[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina;

6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi} quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;

4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

18. Un procedimiento para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende:

procedimiento (a) la reacción de un compuesto de fórmula II:

en la que R¹, X¹, G¹ y G² tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula III:

Fórmula IIIQ¹-X²-Lg

en la que Q¹ y X² tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable,

y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (b) modificar un sustituyente o introducir un sustituyente en otro derivado de quinazolina de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario,

y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (c) la reacción de un compuesto de fórmula II como se define en el procedimiento (a) con un compuesto de fórmula Q¹-X²-OH en condiciones de Mitsunobu, en la que Q¹ y X² tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (d) para preparar un compuesto de fórmula I en la que R¹-X¹ es un grupo hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que R¹-X¹ es un grupo alcoxi (1-6C); o

procedimiento (e) para preparar un compuesto de fórmula I en la que X¹ es O, la reacción de un compuesto de fórmula I en la que R¹-X¹ es OH y Q¹, X², G¹ y G² tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula R'-Lg, en la que R¹ tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (f) para preparar un compuesto de fórmula I en la que Q¹ o R¹ contienen un grupo alcoxi (1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido o un grupo alquil(1-6C)amino o alquil(1-6C)amino sustituido, la alquilación de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que Q¹ o R¹ contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o secundario según sea adecuado; o

procedimiento (g) para preparar un compuesto de fórmula I en la que R¹ está sustituido con un grupo T, en el que T se selecciona de alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoil(2-6C)amino, alquiltio (1-6C), alquilsulfinilo (1-6C) y alquilsulfonilo (1-6C), la reacción de un compuesto de fórmula V:

en la que Q¹, X¹, X², R¹, G¹ y G² tienen los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula TH, T es como se ha definido antes, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (h) Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI:

en la que R¹, X¹, X², Q¹ tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y Lg es un grupo desplazable,

con una anilina de fórmula VII:

en la que G¹ y G² tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina por medios convencionales; o

procedimiento (i) para preparar un compuesto de fórmula I en la que Q¹ lleva un grupo carbamoilo sustituido o un grupo Q²-X³-, en el que Q² es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a X³ por un nitrógeno del anillo y X³ es CO; el acoplamiento de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en la que Q¹ lleva un grupo carboxi, con una amina primaria o secundaria o un grupo de fórmula Q²H, en la que Q²H es un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios convencionales;

y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, puede obtenerse utilizando un procedimiento convencional.

19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un derivado de quinazolina de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.

21. Un derivado de quinazolina de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un cáncer.

22. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.

23. El uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un cáncer.

24. Un compuesto de fórmula B o una de sus sales:

en la que Y es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; y

R¹, X¹, G¹ y G² son como se definen en la reivindicación 1.

25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R¹-X¹ es hidrógeno o alcoxi (1-4C), y G¹ y G² se seleccionan de fluoro y cloro.

26. Un compuesto según la reivindicación 24, que es la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina o una de sus sales.