Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituidos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogénesis.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa

1.

1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en:

1.1.a) alquilo (C1-C4), que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.c) OR10 en el que

R10 representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;1.1.j) halógeno;

o

R1 representa

1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4), que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5);

R3 representa

3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con

3.1.a) halógeno;

3.1.d) -CN;

3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3);

3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5); o

3.1.g) -NR89R90 en el que

R89 representa H o -alquilo (C1-C3); y

R90 representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 representa H o cicloalquilo (C1-C3);**Fórmula**

Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituidos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogénesis Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos de pirrolotriazina novedosos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y al uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y/o de angiogénesis, como único agente o en combinación con otros principios activos.

Antecedentes de la invención El cáncer es una enfermedad que resulta de un crecimiento anómalo de tejido. Ciertos cánceres tienen el potencial de invadir tejidos locales y también metastatizar órganos distantes. Esta enfermedad puede desarrollarse en una amplia variedad de diferentes órganos, tejidos y tipos de células. Por tanto, el término “cáncer” se refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.

Más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo fueron diagnosticadas con cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más de 2, 5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Globocan 2002 Report) . Solo en los Estados Unidos se predijeron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500 000 muertes por cáncer en 2005. Se esperaba que la mayoría de estos nuevos casos fueran cánceres de colon (-100 000) , pulmón (-170 000) y mama (-210 000) y próstata (-230 000) . Se predice que tanto la incidencia como la prevalencia del cáncer aumentará aproximadamente un 15 % durante los próximos diez años, lo que refleja una tasa de crecimiento promedio de 1, 4 % (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005) .

Los tratamientos contra el cáncer son de dos tipos principales, o bien curativos o bien paliativos. Las principales terapias curativas para el cáncer son la cirugía y la radiación. Estas opciones son generalmente satisfactorias solo si el cáncer se encuentra en una fase localizada temprana (Gibbs JB, 2000) . Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer avanzado localmente o cáncer metastásico, estas terapias son menos eficaces y el objetivo de la terapia va dirigido a la paliación de los síntomas y al mantenimiento de una buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más prevalentes en cualquier modo de tratamiento implican una combinación de cirugía, terapia de radiación y/o quimioterapia.

Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citorreductores) se usan en el tratamiento del cáncer, o bien como tratamiento curativo o bien con el objetivo de prolongar la vida o paliar los síntomas. Los citotóxicos pueden combinarse con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (quimioterapia inicial dirigida a reducir el tumor, haciendo más eficaz con ello la terapia local como puede ser la cirugía y la radiación) o como quimioterapia adyuvante (usada junto con o después de la cirugía y/o terapia localizada) . Las combinaciones de diferentes fármacos son con frecuencia son más eficaces que los fármacos individuales: pueden proporcionar una ventaja en ciertos tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia a fármacos y/o supervivencia aumentada. Por estos motivos es muy común el uso de regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres.

Los agentes citotóxicos en uso actualmente emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir la muerte celular. Estos generalmente pueden clasificarse en los siguientes grupos basándose en su mecanismo de acción: los moduladores de microtúbulos que interfieren con la polimerización o despolimerización de los microtúbulos (por ejemplo docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina) ; antimetabolitos que incluyen análogos de nucleósidos y otros inhibidores de las rutas metabólicas celulares clave (por ejemplo capecitabina, gemcitabina, metotrexato) ; agentes que interactúan directamente con el ADN (por ejemplo carboplatino, ciclofosfamida) ; intercaladores de ADN antraciclina que interfieren con la ADN polimerasa y topoisomerasa II (por ejemplo doxorubicina, epirubicina) ; y los inhibidores de no antraciclina de la actividad enzimática de topoisomerasa II y I (por ejemplo topotecan, irinotecan y etopósido) . Aunque diferentes fármacos citotóxicos actúan por distintos mecanismos de acción, cada uno generalmente conduce a por lo menos una reducción transitoria de los tumores.

Los agentes citotóxicos siguen representando un componente importante en el arsenal de armas de los oncólogos para su uso en la lucha contra el cáncer. La mayoría de los fármacos que actualmente se someten a estudios clínicos de fase II tardía y fase III se centran en los mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento del ADN) y en mejoras en incrementos de clases de fármacos conocidos (por ejemplo los taxanos o las camptotecinas) . Recientemente ha surgido un pequeño número de fármacos citotóxicos basados en mecanismos novedosos. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen la inhibición de las enzimas implicadas en la modificación del ADN [por ejemplo histona desacetilasa (HDAC) ], la inhibición de las proteínas implicadas en el movimiento de los microtúbulos y la progresión del ciclo celular (por ejemplo cinesinas, aurora cinasa) , e inductores novedosos de la ruta apoptósica (por ejemplo inhibidores de bcl-2) .

El vínculo entre la actividad en los ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en entornos clínicos ha sido bien establecido en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col., Stem Cells 1993, 11 (6) , 528-35) , taxotere (Bisser y y col., Anti Cancer Drugs 1995, 6 (3) , 339) , e inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col., Cancer Chemother.

Las células protegen su ADN adoptando un complejo de orden superior denominado cromatina. La condensación de cromatina es evidente durante la mitosis y muerte celular inducida por apoptosis mientras que la descondensación de cromatina es necesaria para la replicación, reparación, recombinación y transcripción. Las histonas están entre algunas de las proteínas de unión al ADN que están implicadas en la regulación de la condensación del ADN; y modificaciones postraduccionales de las colas de histona sirven para una función crítica en la condensación/descondensación dinámica que ocurre durante el ciclo celular. La fosforilación de las colas de histona H3 está implicada en la transcripción y división celular (Prigent y col., J. Cell. Science 2003, 116, 3677) . Se ha documentado que un número de proteínas cinasas fosforila la histonaH3 y estas cinasas funcionan como cinasas mitóticas y transducción de señal.

Aunque los agentes citotóxicos permanecen al frente de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada e índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos secundarios significativos. Más aún, la investigación básica en cáncer ha dado origen a la investigación de tratamientos menos tóxicos basados en mecanismos específicos centrales para la progresión del tumor. Tales estudios pueden conducir a una terapia eficaz con mejora de la calidad de vida para los pacientes con cáncer. Así pues, ha surgido una nueva clase de agentes terapéuticos a los que se hace referencia como citostáticos. Los citostáticos dirigen su acción sobre la estabilización del tumor y generalmente se asocian con un perfil de efectos secundarios más limitado y menos agravante. Su desarrollo ha resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y una compresión de las proteínas activadas en cáncer como puede ser tirosina cinasas y serina/treonina cinasas.

Además de dirigir la inhibición de las dianas de células tumorales, los fármacos citostáticos se están desarrollando para bloquear el proceso de la angiogénesis tumoral. Este proceso suministra al tumor vasos sanguíneos existentes y nuevos para soportar el alimento continuado y por tanto ayudan a favorecer el crecimiento tumoral. Los receptores clave de tirosina cinasa que incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) , el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) y Tie2 han demostrado regular la angiogénesis y han surgido como dianas altamente atractivas de los fármacos.

Para soportar el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm3, se sabe que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte consistente en fibroblasto, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de la matriz extracelular y factores solubles (Folkman, J. Semin Oncol.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que 5 R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en: 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 10 1.1.c) OR10 en el que R10 representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 1.1.j) halógeno; o 15 R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5) ; 20 R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) halógeno; 3.1.d) -CN; 3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 25 3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 representa H o cicloalquilo (C1-C3) ;

3.2)

en la que R96

representa 3.2.a) H; 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y

R103

representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un grupo heteroaromático d.

5. 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O S, y N; 3.7) halógeno; 3.8) -CN; o 3.9) -CH=N-OR108 en el que R108 representa H o -C (O) -alquilo (C1-C3) ;

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3, y 20 R116 representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; y 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR122 en el que R122 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR124 en el que R124 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

g representa 1, 2 o 3; h representa 0, 1 o 2; 4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR126 en el que R126 representa H o -alquilo (C1-C3) que, a su vez, está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que

puede tener opcionalmente halógeno u OR128 en el que R128 representa H o alquilo (C1-C3) ; 4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) ; o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) y 15 j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en la que X representa C

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes 25 seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.j) halógeno; k representa 1; 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3; 4.7)

en la que n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en la que q representa 1, 2 o 3; 5 4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; 4.9.f) C (O) -NR188R189 en el que cada uno de R188 y R189 representa independientemente H o alquilo (C1-C3) ;

r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1;

4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O; y t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I)

R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en:

1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.j) halógeno;

o R1 representa

1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5) R3 representa

3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) halógeno; 3.1.d) -CN, 3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 representa H o alquilo (C1-C3) .

3.2)

en laque R96

representa 3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un grupo heteroaromático d.

5. 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S, y N; 3.7) halógeno; o 3.8) -CN,

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con

4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3 y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; o 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR122 en el que R122 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; 15 f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR124 en el que R124 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

g representa 1, 2 o 3; h representa 0, 1 o 2; o

4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR126 en el que R126 representa H o -alquilo (C1-C3) que, a su vez, está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que puede

tener opcionalmente halógeno u OR128 en el que R128 representa H o alquilo (C1-C3) . 4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y 35 j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en la que X representa C;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 5 independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; k representa 1; 10 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3; 4.7)

en laque n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en laque q representa 1, 2 o 3; 4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; 4.9.f) -C (O) -NR138R189 en el que cada uno de R188 y R189 representa independientemente H o -alquilo (C1-C3) .

r representa 0, 1 o 2; y 30 s representa 0 o 1;

4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O; t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I)

R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 15 independientemente de entre halógeno; 1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.j) halógeno;

o R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente halógeno; u -O-cicloalquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) halógeno;

3.1.d) -CN, 3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 representa H o alquilo (C1-C3) ;

3.2)

en la que R96

representa

3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y 15 R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un grupo heteroaromático d.

5. 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S y N; 3.7) halógeno; o 3.8) -CN;

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3 y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; o 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente 30 halógeno; y

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR122 en el que R122 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR124 en el que R124 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

g representa 1, 2 o 3;

h representa 0, 1 o 2;

4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR126 en el que R126 representa H o -alquilo (C1-C3) que, a su vez, está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u OR128 en el que R128 representa H o alquilo (C1-C3) ;

4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) ; o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y

j representa 1, 2 o 3; 20 4.5)

en la que X representa C;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener seleccionados independientemente de entre halógeno; 30 4.5.j) halógeno; k representa 1; 4.6)

hasta 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente hasta 3 sustituyentes

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3;

4.7)

en la que n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en la que q representa 1, 2 o 3; 10 4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1; 4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O, t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I) R1 representa

1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 5 independientemente de entre halógeno; 1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 1.1.j) halógeno; 10 o R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5) ; R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.d) -CN

3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 25 representa H o alquilo (C1-C3)

3.2)

en la que R96

representa 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) ; 35 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.7) halógeno; o 3.8) -CN; R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 5 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3 y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; o 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno, -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR122 en el que R122 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR124 en el que R124 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

g representa 1, 2 o 3;

h representa 0, 1 o 2;

4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OR126 en el que R126 representa H o -alquilo (C1-C3) que, a su vez, está opcionalmente sustituido con halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u OR128 en el que R128 representa H o alquilo (C1-C3) ;

4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y

j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en la que 5 X representa C o N;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.j) halógeno; k representa 1; 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3;

4.7)

en laque n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en laque q representa 1, 2 o 3; 4.9)

en la que R178 representa hasta 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente hasta 3 sustituyentes

4.9.a) H; 4.9.f) -C (O) -NR188R189 en el que R188 y R189 representan independientemente H o -alquilo (C1-C3) ;

r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1;

4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O; t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I)

R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 20 independientemente de entre halógeno; 1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.j) halógeno;

o R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno; o -alquilo (C1-C5) ; R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.d) -CN,

3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 3.1.f) - (C3-C5) cicloalquilo; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91

representa H o alquilo (C1-C3) ;

3.2)

en la que R96

representa

3.2.a) H, 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un grupo heteroaromático d.

5. 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S, y N; 3.7) halógeno; o 3.8) -CN;

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3 y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; o 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

g representa 1, 2 o 3; h representa 0, 1 o 2; 4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; 4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) ; o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en la que X representa C o N;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; k representa 1; 30 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3;

4.7)

en la que n representa 1, 2 o 3, y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en la que q representa 1, 2 o 3; 10 4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; 4.9.f) -C (O) -NR188R189 en el que cada uno de R188 y R189 representa independientemente H o -alquilo (C1-C3) ;

r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1;

4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; t representa 0, 1 o 2; 4.11) halógeno; o 25 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I)

R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados 5 independientemente de entre halógeno; 1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.j) halógeno;

o R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

R2 representa hidrógeno, halógeno; o -alquilo (C1-C5) ; R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) -halógeno; 3.1.d) -CN

3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 3.1.f) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y

R90

representa H o -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 25 representa H o alquilo (C1-C3) ;

3.2)

en la que R96

representa 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) ; 35 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un heterociclo aromático d.

5. 6 miembros seleccionado de entre imidazol, tiazol, oxazol, piridina, pirazol, pirimidina, isoxazol, isotiazol, tiofeno y furano; 3.7) halógeno; o 3.8) -CN;

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3 y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; y 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; g representa 1, 2 o 3; h representa 0, 1 o 2; 4.4)

en ls que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; 4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) ; o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y

j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en la que X representa C;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes 10 seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.j) halógeno; k representa 1; 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3;

4.7)

en la que n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en la que q representa 1, 2 o 3;

4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; 4.9.f) -C (O) -NR188 R189 en el que cada uno de R188 y R189 representa independientemente H o -alquilo (C1-C3) ; r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1; 4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O; t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que en la fórmula (I)

R1 representa 1.1) fenilo que tiene hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre grupos que consisten en 1.1.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; 20 1.1.c) OR10 en el que R10

representa alquilo (C1-C4) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

1.1.j) halógeno;

o 25 R1 representa 1.2) piridina que tiene opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 1.2.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno; y

R2 representa hidrógeno, halógeno o -alquilo (C1-C5) ; 30 R3 representa 3.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 3.1.a) halógeno; 3.1.d) -CN; o 3.1.e) -OR83 en el que R83 representa H o -alquilo (C1-C3) ;

3.1.g) -NR89R90 en el que R89 representa H; y R90 representa -alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con -OR91 en el que R91 representa H o alquilo (C1-C3) ;

3.2)

en la que R96

representa 3.2.b) -cicloalquilo (C3-C5) ; o 3.2.c) -alquilo (C1-C5) ;

3.3)

en la que R101 representa H o -alquilo (C1-C5) ; 3.4)

en la que R102 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; y 15 R103 representa H o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno;

3.6) un heterociclo aromático d.

5. 6 miembros seleccionado de entre imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isoxazol e isotiazol; 3.7) halógeno; o

3.8) -CN;

R4 representa 4.1) -alquilo (C1-C5) que está opcionalmente sustituido con 4.1.c) -OR110 en el que R110 representa H o -alquilo (C1-C3) ; 4.1.d) -NR115R116 en el que

R115 representa H o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno u -OCH3, y

R116

representa H, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo o -alquilo (C1-C5) que puede tener opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre 4.1.d1) halógeno; y 4.1.d3) OR117 en el que R117 representa H o alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente 30 halógeno;

4.2)

en la que R121 representa halógeno o -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno;

d representa 1, 2 o 3; e representa 0 o 1; f representa 0, 1 o 2;

4.3)

en la que R123 representa -alquilo (C1-C3) que puede tener opcionalmente halógeno; g representa 1, 2 o 3; h representa 0, 1 o 2; 4.4)

en la que R125

representa 4.4.a) H; 4.4.b) -alquilo (C1-C3) ; 4.4.c) -SO2R127 en el que R127 representa fenilo opcionalmente sustituido, o -alquilo (C1-C3) ; 4.4.d) -C (O) R129 en el que R129

representa 4.4.d2) -alquilo (C1-C3) sustituido con -OR130 en el que R130 representa alquilo (C1-C3) ; o 4.4.d3) -OR134 en el que R134 representa alquilo (C1-C4) ; y

j representa 1, 2 o 3; 4.5)

en laque X representa C;

R138

representa 4.5.a) alquilo (C1-C4) , que puede tener opcionalmente independientemente de entre halógeno;

4.5.c) OR144 en el que R144

representa alquilo (C1-C4) que puede tener seleccionados independientemente de entre halógeno; 4.5.j) halógeno; y k representa 1; 30 4.6)

en la que R177 representa H o -alquilo (C1-C3) ; y m representa 1, 2 o 3;

hasta 3 sustituyentes seleccionados opcionalmente hasta 3 sustituyentes 4.7)

en la que n representa 1, 2 o 3; y p representa 0, 1 o 2; 4.8)

en la que q representa 1, 2 o 3; 10 4.9)

en la que R178

representa 4.9.a) H; 4.9.f) -C (O) -NR188R189 en el que cada uno de R188 y R189 representa independientemente H o -alquilo (C1-C3) ;

r representa 0, 1 o 2; y s representa 0 o 1;

4.10)

en la que R191 representa -alquilo (C1-C3) ; X representa O; y t representa 0, 1 o 2;

4.11) halógeno; o 4.12) -CN;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (Q1) en la que R representa H o alquilo (C1-C5) ; y

R2 representa hidrógeno, halógeno, o -alquilo (C1-C5) .

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado de entre la siguiente lista:

4. amino-5-{4-[ ({[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) -amino]fenil}7- (morfolin-4-ilmetil) -N- (2, 2, 2trifluoroetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazina-6-carboxamida; 4-amino-5-{4-[ ({[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]amino}carbonil) -amino]fenil}-7-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]-N- (2, 2, 2trifluoroetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina-6-carboxamida; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il}fenil) -N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-7-{[ (2-metoxietil) amino]metil}-6- (metoximetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-7-[ (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) metil]-6- (metoximetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7-[ (3-oxopiperazin-1-il) metil]-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il}fenil) -N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-7-{[ (2-metoxietil) (metil) amino]metil}-6- (metoximetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-7-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6- (1, 3-oxazol-5-il) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-7-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]-6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin-2il]urea; N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7-[ (3-oxopiperazin-1-il) metil]-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il}fenil) -N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7-[ (3-oxopiperazin-1-il) metil]-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il}-2-fluorofenil) -N’-[2fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; rel-N-{4-[4-amino-7-{[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-6- (metoximetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; -N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-cloro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) -6- (1, 3-oxazol-5-il) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f]-[1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[3 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin2-il]urea; N-{4-[4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin-2il]urea; N-{4-[4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (cianometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin-2il]urea; N-{4-[4-amino-6- (ciclopropilcarbonil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo-[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]fenil}-N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[6-acetil-4-amino-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]fenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (difluorometil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]fenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]urea; 1-{4-[4-amino-6-metil-7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-6-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]-triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[4- (trifluorometil) piridin2-il]urea; 1-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’- (2-fluoro-5metilfenil) urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[3 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’- (4-tercbutilpiridin-2-il) urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[4 (trifluorometil) piridin-2-il]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’- (3-tercbutilfenil) urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-N’-[3 (trifluorometil) fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2, 5-difluorofenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; N-{4-[4-amino-6- (metoximetil) -7- (morfolin-4-ilmetil) pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-metilfenil}-N’-[2-fluoro-5 (trifluorometil) -fenil]urea; 1-{4-[4-amino-7-{[ (2-hidroxietil) amino]metil}-6- (metoximetil) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro5- (trifluorometil) fenil]urea; 1- (4-{4-amino-6- (metoximetil) -7-