Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2.

Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo,

una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la que:

V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo bivalente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3-7: arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo y Het1.

L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -S-; - NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloC3-7;-NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2;-C≡C-; -C≥O-; y -C(R8)≥C(R9)-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-3; y en los que R8 y R9, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, halo y 20 alquilo C1-3. R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;

A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n 25 radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo;

alquiloxi;alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi;

alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3- 30 oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo;

ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquilNRaRb; -C(≥O)-NRaRb; -C(≥O)-alquil-NRaRb y O-alquilo-C(≥O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(≥O)alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y 35 alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C, O o NH; en el que cada radical bivalente está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y etanoílo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/052442.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 TRENTON-HARBOURTON ROAD TITUSVILLE, NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ANDRES-GIL, JOSE, IGNACIO, CID-NUÑEZ, JOSE, MARIA, MACDONALD,GREGOR,JAMES, OYARZABAL SANTAMARINA,JULEN, TRABANCO-SUAREZ,ANDRES,AVELINO, DUVEY,Guillaume,Albert,Jacques, LÜTJENS,Robert,Johannes, FINN,Terry,Patrick, DAUTZENBERG,FRANK MATTHIAS, PULLAN,SHIRLEY ELIZABETH, NHEM,VANTHÉA, MELIKYAN,GAGIK, IMOGAI,HASSAN JULIEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4412 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
  • C07D213/85 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 3-ciano-piridona 1, 4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos, en concreto a derivados de 3-cianopiridona 1, 4-disustituidos que son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos del subtipo 2 ("mGluR2") que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también está dirigida a las composiciones farmacéuticas, los procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención y tratamiento de dichas enfermedades en las que participa mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal transmisor de aminoácidos del sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica. El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) , y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de una rápida transmisión excitadora (Nakanishi y col., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235) .

Además el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

Los mGluR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana que pertenecen a la familia 3 de GPCR junto con los receptores de detección de calcio, GABA y de feromonas.

El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio extracelular amino-terminal del receptor, denominado en el presente documento el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce en el receptor un cambio conformacional que da lugar a la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelulares.

La familia de mGluR está constituida por ocho miembros. Se clasifican en tres grupos (el grupo I comprende mGluR1 y mGluR5; el grupo II comprende mGluR2 y mGluR23; el grupo III comprende mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) de acuerdo con la homología de secuencia, el perfil farmacológico y la naturaleza de las cascadas de señalización intracelular activadas (Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76) .

El documento WO 2005/080356 está dirigido a agonistas de receptores de mGluR del grupo I.

Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR2 está acoplado de forma negativa a la adenilato ciclasa a través de la activación de la G i-proteína y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907) . En el SNC, los receptores mGluR2 son abundantes, principalmente a lo largo de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la hipófisis, el núcleo caudado-putamen y el núcleo accumbens (Ohishi y col. (1998) Neurosci Res 30:65-82) .

En ensayos clínicos se ha demostrado que mGluR2 era eficaz para atar trastornos de ansiedad (Levine y col. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon y col. (2003) Psychopharmacology 168: 446-54; Kellner y col. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15) . Además, se mostró que la activación de mGluR2 era eficaz en diversos modelos animales, lo que representaba un posible nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia (revisado en Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25) , la epilepsia (revsado en Moldrich y col. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16) , la migraña (Johnson y col. (2002) Neuropharmacology 43:291) , la dependencia/adicción a drogas (Helton y col. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651-660) , la enfermedad de Parkinson (Bradley y col. (2000) J Neurosci. 20 (9) :3085-94) , el dolor (Simmons y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27) , trastornos del sueño (Feinberg y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) y la enfermedad de Huntington (Schiefer y col. (2004) Brain Res 1019:246-54) .

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas dirigidas a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales del glutamato Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76) .

Una nueva senda para desarrollar compuestos selectivos que actúen en mGluR es identificar moléculas que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico muy conservado.

Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Este tipo de molécula se ha descubierto para varios mGluR (revisado en Mutel

(2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8) . En concreto se han descrito moléculas como moduladores alostéricos positivos de mGluR2 (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton y col. (2004) J Med Chem. 47:4595-9) .

En los documentos WO 2004/09213 (NPS & Astra Zeneca) , WO 2004/018386, WO 2006/01491 y WO 2006/015158

(Merck) y WO 2001/56990 (Eli Lilly) se describen, respectivamente, derivados de fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Sin embargo, ninguno de los compuestos específicamente divulgados está estructuralmente relacionado con los compuestos de la presente invención.

Se demostró que dichas moléculas no activan el receptor por sí mismas (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810) . En vez de ello, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que provoca por sí una respuesta mínima. Un análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor (Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810) .

Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 ejercen efectos en modelos de ansiedad y psicosis, similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo (Johnson y col. (2003) J Med Chem. 25 46:3189-92; Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83) , y en modelos de ansiedad con hipertermia provocada por estrés. (Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83) . Además, se demostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción provocada por ketamina (Govek y col. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15 (18) :4068-72) anfetamina (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315 (3) , 1181-1187) y en la inversión de la alteración provocada por anfetamina de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315 (3) , 1181-1187) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha mostrado que potencian la respuesta a agonistas ortostéricos de mGluR2 tal como LY379268 (Johnson y col. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) o DCG-IV (Poisik y col. (2005) Neuropharmacology 49:57-69) . Estos datos proporcionan pruebas para otro nuevo enfoque terapéutico para tratar las enfermedades neurológicas mencionadas anteriormente en las que está implicado el mGluR2, que usaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. El documento WO 2006/030032 divulga derivados de piridiona útiles como moduladores alostéricos de la posición de receptores de mamífero.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad de modulador del receptor 2 metabotrópico de glutamato. En su aspecto de compuesto más general, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) ,

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) ,

una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la que:

V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo bivalente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

M1

se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3-7: arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; 15 arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo y Het1.

L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -S-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloC3-7;-NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2;-C≡C-; -C=O-; y -C (R8) =C (R9) -; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno,

alquilo C1-3; y en los que R8 y R9, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, halo y alquilo C1-3.

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;

A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; 30 polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3ºxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquilNRaRb; -C (=O) -NRaRb; -C (=O) -alquil-NRaRb y O-alquilo-C (=O) -NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, 35 alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C (=O) alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C, O o NH; en el que cada radical bivalente está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo,

nitro, tio, formilo y etanoílo;

Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo y alquiloxiC1

3;

Het3 se selecciona del grupo de piidinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1, 1-dioxide; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo;

benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazinilo; benzo[1, 3]dioxolilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di (alquil) amino y alquiloxi C1-3;

arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxiC1-3; alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-; y

alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que opcionalmente cada átomo de carbono puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, , -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -CH2; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3-) CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-;

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que M1 s selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; y piridinilo; en el que uno cualquiera de dichos radicales está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3;

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque V1-M1 se selecciona del grupo de CH2-CH2-CH2-CH3;-CH2-CH (CH3) -CH3; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH3;-CH2-CH (CH3) CH2-CH3; -CH2-CH2-CH (CH3) -CH3; o V1 se selecciona del grupo de enlace covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; y CH2-CH=CH-; y M1 se selecciona del grupo de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, feniloxi, benciloxi y piridinilo; en la que cara radical M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3 y alquiloxi C1-3.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno o metilo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza porque L se selecciona del grupo de un enlace covalente; --O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2H2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloC3-7; -OCH2CH2N (R7) H2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C=O- y -CH=CH-; en el que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque:

R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3ºxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; OalquilNRaRb; -C (=O) -NRaRb; -C (=O) -alquil-NRaRb; -C (=O) -alquil-NRaRb y O-alquil-C (=O) -NRaRb en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C (=O) alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 se pueden combinar para formar un radical bivalente -X1-C1-6 -X2-, en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C u O.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza porque dos radicales R4 se pueden combinar para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-y -O-CH2CH2-O-.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza porque Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polihaloalquilo C1-3.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza porque Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1, 3]dioxolilo, en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di (alquil) amino y alquiloxi C1-3.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque:

V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, , -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -CH2; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3-) CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-;

M1 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; y piridinilo; en el que M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3;

L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 ciclo C3-7; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C-O-; y -CH=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;

A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero o 1;

R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3ºxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; OalquilNRaRb; -C (=O) -NRaRb; -C (=O) -alquil-NRaRb; -C (=O) -alquil-NRaRb y O-alquil-C (=O) -NRaRb;

en el que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C (=O) alquilo-NRcRd, en el que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente seleccionado del grupo -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; y -O-CH2CH2-O-;

Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polihaloalquilo C1-3;

Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1, 3]dioxolilo, en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di (alquil) amino y alquiloxi C1-3;

arilo es fenilo o bifenilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3; y

alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho compuesto es

(compuesto 2-006) .

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho compuesto es 3ciano-1-ciclopropilmetil-4- (4-fenil-piperidin-1-il) -piridin-2 (1H) -ona (compuesto 4-047) .

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que existe como isómeros ópticos, en el que dicho compuesto es una mezcla racémica o el isómero óptico individual.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el tratamiento o prevención de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos para mGluR2.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el tratamiento o prevención, mejora, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos para mGluR2.

19. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en el que la afección o trastorno es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia (p. ej., trastorno de déficit de atención/hiperactividad) , trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

20. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en que el trastorno del sistema nervioso central es:

un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD) , fobia social y otras fobias;

un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias;

un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide;

un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;

un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;

un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias;

migraña;

epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia;

un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve.

21. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en el que trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.

22. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que el modulador alostérico positivo para mGluR2 tiene una CE50 de aproximadamente 1 M o inferior.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un marcador para la obtención de imágenes de un receptor mGluR2.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para tratar o prevenir una afección como se cita en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos mGluR2.


 

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