DERIVADOS DE 3-AMIDO-1,2-BENZOISOXAZOL, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU EMPLEO.
Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula 1 siguiente
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR02/02058.
Solicitante: DONG WHA PHARM. CO., LTD.
Nacionalidad solicitante: República de Corea.
Dirección: 5 SUNWHA-DONG,JUNG-GU SEOUL.
Inventor/es: CHUNG,YONG HO, LEE,JIN SOO, AHN,SEOK-HOON, JIN,YOUNG-GOO, JIN,SANG-MI, KU,SAE-KWANG, RYE,JEI-MAN, KIM,EUN-JOO, CHO,SUN-KI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D261/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61P19/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- C07D261/20 C07D 261/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
Clasificación antigua:
- C07D261/20 C07D 261/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol, procedimiento para su preparación y su empleo.
Campo técnico
El presente invento se refiere a derivados de 3-amido-1,2-benzoisazol y sus sales representados por la fórmula 1, procedimientos para su preparación y empleo. Más particularmente se refiere a un método para mejorar su biodisponibilidad introduciendo residuo aminoácido al grupo amina de un 3-amido-1,2-benzoisoxazol.
en la fórmula 1
R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R2 es hidrógeno o
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
Técnica anterior
Los presentes inventores sintetizaron derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol representados por la fórmula 2 siguiente, si bien sintetizaron compuestos de varias estructuras y verificaron su eficacia como antagonistas frente al receptor de Leucotrieno-B-4 (en lo sucesivo denominado como LTB-4) y su efecto de estimulación de osteogénesis con el fin de tratar varias enfermedades relacionadas con LTB-4. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula 2 siguiente tienen eficacia simultánea en mostrar antagonismo frente al receptor de LTB-4 y en estimular osteogénesis (Patente de Corea nº 1998-71076A; la patente US nº 6.150.390). Sin embargo estos también tienen una desventaja de que son inadecuados para utilizarse como un fármaco puesto que no es buena la biodisponibilidad.
n es un número entero de 3 a 5.
Sobre estos los presentes inventores sintetizaron nuevos derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol representados por la fórmula 1 del presente invento introduciendo residuo aminoácido al grupo amina de un 3-amido-1,2-benzoisoazol con el fin de mejorar la biodisponibilidad de compuestos de la fórmula anterior 2. En adición completaron este invento al encontrar que los compuestos del presente invento no solo mostraron eficacia como antagonistas frente al receptor de LTB-4, inhibidores de osteólisis y estimuladores de osteogénesis, sino que también aumentaron la solubilidad en agua y mejoraron la biodisponibilidad al tener alta relación de absorción in vivo y, por tanto, mejoraron su efecto médico.
Descripción del invento
Por consiguiente constituye un objeto del presente invento proporcionar derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula 1, mejorar la biodisponibilidad introduciendo residuo aminoácido al grupo amina de un 3-amido-1,2-benzoisoxazol.
Constituye otro objeto del presente invento el proporcionar métodos de preparación de derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula 1.
Todavía es otro objeto del presente invento el proporcionar composiciones farmacéuticas como antagonistas frente al receptor de LTB-4, incluyendo derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula I, como ingredientes efectivos.
Constituye otro objeto el proporcionar las composiciones farmacéuticas como inhibidores o terapéuticos de osteoporosis, incluyendo derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula 1, como ingredientes efectivos.
Mejor modo de llevar a cabo el invento
El presente invento proporciona derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol representados por la fórmula 1 siguiente, que mejoran la biodisponibilidad introduciendo residuo aminoácido en el grupo amina del 3-amido-1,2-benzoisoxazol.
en la fórmula 1
R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R2 es hidrógeno o
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
El presente invento proporciona compuestos representados por los siguientes, según R1 y R2 de fórmula 1.
I. R2 es hidrógeno,
R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
1) N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxoetil)aminobenzo-[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1a);
2) N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxopropil)aminobenzo-[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1b);
3) N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-3-fenil-1-oxopropil)-aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1c);
4) N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1d);
5) N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-4-tiometil-1-oxobutil)aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-methoxi-benzamida(1e);
II. R2 es
R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, de preferencia hidrógeno (un material de partida es el compuesto 1a),
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
6) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1f);
7) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1g);
8) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxopropil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi} butoxi}-3-metoxibenzamida(1h);
9) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}-butoxi}-3-metoxibenzamida(1i);
10) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxobutil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1j);
III. R2 es
R1 es grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, de preferencia el grupo metilo (un material de partida es el compuesto 1b),
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
11) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-methoxibenzamida(1k);
12) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi} butoxi}-3-metoxi-benzamida(1l);
13) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxo-propil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}-butoxi}-3-metoxibenzamida(1m);
14) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1n);
15) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxo-butil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1o);
IV. R2 es
R1 es el grupo bencilo (un material de partida es el compuesto 1c),
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
16) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1p);
17) N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1q);
Reivindicaciones:
1. Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula 1 siguiente
en donde
R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R2 es hidrógeno o
R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
2. Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, grupo metilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
3. Un método para la preparación de derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula 1a, que comprende las etapas e conformidad con el Esquema 1:
1) preparación de un compuesto de fórmula 4 mediante condensación de un compuesto de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 3a,
2) preparación de un compuesto de fórmula 1a mediante desprotección de un grupo protector del compuesto de fórmula 4 mediante HX
Esquema 1
en donde, R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo; HX es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido maleíco.
4. Un método para la preparación de derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula 1b, que comprende las etapas de conformidad con el Esquema 2:
1) preparación de un compuesto de fórmula 5 mediante condensación de un compuesto de fórmula 3b con un compuesto de fórmula 1a preparado según la reivindicación 3,
2) preparación mediante desprotección de un grupo protector del compuesto de fórmula 5 mediante HX
Esquema 2
en donde, R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo; R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo; HX es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido maleico.
5. Un método para la preparación de derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 3 o 4, en donde el compuesto de fórmula 3a y 3b se elige del grupo constituido por N-(t-butoxi-carbonil)glicina, N-(t-butoxicarbonil)-L-lanina, N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina, N-(t-butoxicarbonil)-L-valina y N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina.
6. Una composición farmacéutica para la inhibición o el tratamiento de osteoporosis, que comprende un derivado de 3-amido-1,2-benzoisozazol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente médicamente efectivo.
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus, del 15 de Enero de 2020, de Janssen BioPharma, Inc: Un compuesto de Fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** en donde: X1, X2 y X3 son cada uno […]
Compuestos heterocíclicos tricíclicos, del 18 de Septiembre de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): o un estereoisómero o una sal del mismo, en la que: (i) X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 […]
Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida, del 29 de Mayo de 2019, de Cardioxyl Pharmaceuticals Inc: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada X se selecciona independientemente entre el grupo que […]
Compuestos heterocíclicos aromáticos útiles como secretagogos de la hormona del crecimiento, del 29 de Marzo de 2019, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que Xa es R1 es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que […]
Compuestos N-hidroxiamidinoheterocíclicos como moduladores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa, del 19 de Marzo de 2019, de Incyte Holdings Corporation: Un compuesto de Fórmula III: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q es arilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes […]
Procedimiento para producir una mezcla regioisomérica de dos derivados de la (11R, 17R)-11-epi-fistularina-3, mezcla inhibidora de células de leucemia humana, del 3 de Septiembre de 2018, de UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA: Procedimiento para producir una mezcla regioisomérica de dos derivados de la (11R, 17R)-11-epi-fistularina-3, mezcla inhibidora de células de leucemia humana. La […]
Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de los canales iónicos, del 16 de Noviembre de 2016, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que Y es -L-R1 o un anillo heterociclilo o heteroarilo unidos a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en el que […]
Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B, del 12 de Octubre de 2016, de Janssen Sciences Ireland UC: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero o forma tautomérica del mismo, en donde: A representa N, C u O; B representa C o N; D representa […]