Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2.

Compuesto de fórmula III:

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno;

R y R' se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmentesustituidos;

siendo el compuesto un dímero, teniendo cada monómero la fórmula (III), en la que los grupos R8 de cadamonómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" esun grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos,y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2,NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halógeno,

R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o bien, R10 es H y R16 es OH; y

R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

Derivados de 11-hidroxi-5h-pirrolo[2, 1-c][1, 4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2

La presente invención se refiere a pirrolobenzodiazepinas (PBD) , y en particular pirrolobenzodiazepinas útiles en la síntesis de compuestos sustituidos en C2.

Antecedentes de la invención [0002] Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tienen la capacidad de reconocer y unirse a secuencias específicas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiótico antitumoral de PBD, antramicina, se descubrió en 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965) ; Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965) ) . Desde entonces, se han descrito un conjunto de PBD naturales y se han desarrollado aproximadamente 10 rutas sintéticas para una conjunto de análogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) ) . Los miembros de la familia incluían abeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987) ) , quicamicina (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984) ) , DC-81 (patente japonesa 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990) ; Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992) ) , mazetramicina (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980) ) , neotramicinas A y B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976) ) , porotramicina (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988) ) , protracarcina (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982) ; Langley y Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987) ) , sibanomicina (DC-102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988) ; Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988) ) , sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988) ) y tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972) ) . Las PBD tienen la estructura general:

Difieren en el número, tipo y posición de sustituyentes, en los anillos aromáticos A y anillos pirrol C, y en el grado de saturación del anillo C. En el anillo B existe una imina (N=C) , una carbinolamina (NH-CH (OH) ) , o un éster metílico de carbinolamina (NH-CH (OMe) ) en la posición N10-C11 que es el centro electrofílico responsable de la alquilación de ADN. Todos los productos naturales conocidos tienen una configuración (S) en la posición C11a quiral que les proporciona un giro hacia la derecha cuando se observaba desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les da la forma tridimensional apropiada para la isohelicidad con el surco menor del ADN en forma B, conduciendo a un encaje ajustado en el sitio de unión (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) ; Hurley y Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986) ) . Su capacidad de formar un aducto en el surco menor les permite interferir con el procesamiento del ADN, y por tanto su uso como agentes antitumorales.

Los presentes inventores han descrito previamente, en WO 2004/043963, los compuestos citotóxicos que tiene un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo:

La síntesis de estos compuestos se consiguió a través del siguiente intermedio:

cuya síntesis se describió en detalle en WO 00/12508. Este método implica una reducción como etapa de desprotección, que puede conducir a la sobrereducción del compuesto que no es deseable. Además, con ciertos grupos C2, la etapa de reducción no tiene lugar.

También se han descrito los siguientes intermedios pero su síntesis se ha demostrado que es difícil y sólo tiene lugar con un rendimiento bajo.

Previamente, se describió la síntesis del pimer ejemplo de un dímero C2-C3/C2’-C3’-endo pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina (Thurston, D. E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2859-2862 (2001) .

Posteriormente, se describió una nueva estrategia para la síntesis de pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepinas (PBD) C2-C3 insaturadas citotóxicas con sustituyentes C2 acrililo conjugados (Thurston, D. E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 1547-1549 (2004) ) .

Copper et al., han descrito la síntesis de compuestos de pirrolobenzodiazepinas que tienen un grupo arilo en la posición C2, por ejemplo:

Copper et al., no describen compuestos de pirrolobenzodiazepinas dímeros (Cooper et al., CHEMICAL COMMUNICATIONS, 2002, 1764-1765) . Los compuestos de pirrolobenzodiazepinas dímeros no están descritos.

Kang et al. han descrito una síntesis alternativa del compuesto mostrado anteriormente (Kang et al., CHEMICAL COMMUNICATIONS, 2003, 1688-1689) . Los autores proporcionan base para la localización de la endo instauración en el anillo de C. Kang et al. no describen compuestos de pirrolobenzodiazepinas dímeros.

Gregson et al. han descrito la preparación de compuestos dímeros de pirrolobenzodiazepinas unidos a amida, por ejemplo:

Gregson et al. no describen un compuesto dímero de pirrolobenzodiazepinas que tengan grupos arilo en la posición C2 (Gregson et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2003, 2277-2280) .

Gregson et al. también han descrito la preparación de compuestos de pirrolobenzodiazepinas que tengan un grupo alquilo no sustituido en la posición C2, por ejemplo:

Los compuestos dímeros de pirrolobenzodiazepinas no se describen (Gregson et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2000, 10, 1899-1852) .

Fukuyama et al. describen la síntesis total de (+) -Porotramicina B (Fukuyama et al. TETRAHEDRON LETTERS 1993, 34, 2577-2580) . Los compuestos de pirrolobenzodiazepinas que tienen un grupo arilo en la posición C2 no están descritos.

Tiberghien et al. describen la preparación de varios compuestos monómeros de pirrolobenzodiazepinas que tienen sustituyentes en la posición C2, por ejemplo:

Tiberghien et al. no describen compuestos dímeros (Tiberghien et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2004, vol. 14, 5041-5044, publicada después de la fecha de prioridad del presente caso) .

Descripción de la invención [0018] En un primer aspecto, la presente invención comprende un compuesto de fórmula III y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o bien, R10 es H y R16 es OH; y R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

En un segundo aspecto, la presente invención comprende un compuesto de fórmula III

y sales y solvatos del mismo, en la que: R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R16 es -O-R11; R11 es un grupo protector de oxígeno o H; y R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

En un aspecto adicional, la presente invención comprende un método de síntesis de un compuesto de fórmula III:

que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula I:

con un compuesto de fórmula z-R15 en una reacción de acoplamiento, en el que: R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R ’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno,

o siendo el compuesto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula III:

y sales y solvatos del mismo, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero, teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH, y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno, R10 y R16 forman juntos un doble enlace entre N10 y C11, o bien, R10 es H y R16 es OH; y R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el puente dímero tiene la fórmula -O- (CH2) n-O- que une los monómeros, en la que n es de 3 a 12.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que n es de 3 a 7.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que n = 3.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 es H.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 se selecciona entre H, OH, OR, SH, NH2, nitro y halógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 es H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 se selecciona entre H, OH, OR, SH, NH2, NHR, NRR’ y halógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R7 es OR.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R7 es OMe.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en R, OH, OR, NH2, NHR, NRR’, CN, C (=O) H, C (=O) OH y halógeno.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R15 es un grupo arilo C5-20 sustituido por OR.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R15 es un grupo arilo C5-20 sustituido por OMe.

14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es H, R7 es OMe, X es O, R’’ es (CH2) 3, R9 es H, R10 y R16 juntos forman un doble enlace entre N10 y C11 y R15 es parametoxifenilo.

15. Compuesto de fórmula III

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos; siendo el compuesto un dímero, teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH; y R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno, R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R16 es -O-R11; R11 es un grupo protector de oxígeno o H; y R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R10 es Troc.

17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16, en el que R11 es un grupo protector de oxígeno de sililo o THP.

18. Método de síntesis de un compuesto de fórmula III:

con un compuesto de fórmula z-R15 en una reacción de acoplamiento, en la que:

R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno; R y R’ se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20 opcionalmente sustituidos;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn y halógeno,

o siendo el compuesto un dímero, teniendo cada monómero la fórmula (III) , en la que los grupos R7 o los grupos R8 de cada monómero forman juntos un puente dímero que tiene la fórmula -X-R"-X- que une los monómeros, en la que R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, y cada X se selecciona independientemente entre O, S, o NH; R10 es un grupo protector de nitrógeno de base carbamato; R2 es un grupo saliente lábil; R16 es O-R11, en la que R11 es un grupo protector de oxígeno, o OH, o R10 y R16 juntos forman un doble enlace entre N10 y C11; z-R15 es cualquier reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento; y R15 es un grupo arilo C5-20 opcionalmente sustituido.

19. Método según la reivindicación 18, en el que la reacción de acoplamiento es una etapa de acoplamiento catalizada con paladio.

20. Método según la reivindicación 19, en el que el catalizador de paladio es Pd (PPh3) 4, Pd (OCOCH3) 2, PdCl2 o Pd (dba) 3.

21. Método según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que la reacción de acoplamiento se realiza bajo condiciones de microondas.

22. Método según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que el catalizador de paladio está soportado por un sólido.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para utilizar en un método de terapia.

24. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.